Erlotinib associé à un anti-MET : un essai de phase II.

L’amplification et la surexpression de MET est mentionnée comme un mécanisme de résistance des tumeurs qui présentent une mutation activatrice de l’EGFR et sont résistantes à l’erlotinib.

L’Onartuzumab (MetMab) est un anticorps monoclonal humanisé anti-Met.

L’étude de phase II industrielle qui est publiée ici avait déjà été rapportée en 2011 à l’ASCO et au WCLC. Elle s’adresse à des patients qui ont reçu une ou deux lignes de chimiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé. Ils recevaient de l’erlotinib à la dose usuelle de 150 mg/jour,  en association avec l’administration par voie intra-veineuse soit de l’Onartuzumab à 15 mg/kg, soit d’un placebo.

Il y avait deux objectifs principaux (coprimary end points) la PFS et la population MET positive (l’hypothèse était que 50% de la population soit MET-positive).

En un an et demi, 137 patients ont été randomisés, 69 dans le bras Onartuzumab et 68 dans le bras placebo. Les caractéristiques des deux groupes étaient réparties de façon identique.

Les échantillons tumoraux des 128 patients ont été évalués par immunohistochimie pour l’expression de MET : 66 (52%) étaient MET positifs.

La recherche de mutations KRAS et EGFR a été réalisée chez 112 patients : 26 (23%) étaient KRAS mutés et 13 (12%) avaient une mutation EGFR.

Vingt sept patients du groupe placebo ont reçu lors de la progression sous erlotinib plus placebo de l’Onartuzumab.

PFS

La PFS ne différait pas dans les 2 groupes (2,6 mois dans le groupe contrôle et 2,2 mois dans le groupe expérimental.

En revanche, dans le groupe des patients MET positifs, la différence à la faveur du bras expérimental était significative : médiane passant de 1,5 à 2,9 mois; HR : 0,53; p = 0,04. C’était l’inverse dans le groupe MET négatif.

Survie

De même, alors que la survie ne différait pas significativement entre les deux bras pour l’ensemble des malades, chez les MET positifs, elle était quasiment triplée dans le groupe expérimental. La médiane passait de 3,8 à 12,6 mois ; HR : 0.37; p=0,002. Cette différence se retrouvait chez ces patients MET positifs dans toutes les situations : histologie, statut mutationnel, ligne de chimiothérapie, âge etc.

Toxicité

La toxicité ajoutée par l’Onartuzumab était peu importante dominée par des oedémes.  Quelques cas de pneumopathies ont été signalés dans les deux groupes dont 1 cas mortel dans le bras expérimental.

Les résultats observés chez les patients MET positifs sont encourageants et ont conduit à la poursuite du développement de l’Onartuzumab dans cette indication. Un essai de phase III mené chez ces mêmes patients en deuxième ligne, mais restreint aux seuls patients patients MET positifs, devrait répondre définitivement à cette intéressante question. Son recrutement est en cours, et elle devrait s’achever en octobre 2015 (http://clinicaltrials.gov: NCT01456325).