Erlotinib et Bevacizumab : enfin une étude randomisée de phase III

En septembre 2014 nous commentions sur ce site les résultats d’une étude randomisée de phase II japonaise qui comparait, chez des patients présentant  une mutation activatrice de l’EGFR, soit erlotinib, soit erlotinib plus bévacizumab (cliquer ici). L'objectif principal était la survie sans progression. Celle-ci était significativement prolongée dans le bras expérimental (16 mois versus  9,7 mois ; HR : 0,54 (95% CI 0,36–0,79), p = 0,0015). Toutefois, pour que le niveau de preuve soit suffisant, cette étude de phase II devait être confirmée par une étude prospective de phase III, ce qui explique qu’une étude de ce type vienne d’être réalisée dans 69 centres japonais. Ce sont les résultats de l’analyse intermédiaire de cette dernière que nous commentons ici.

Méthodes

Pour être éligibles, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde de stade IIIB ou IV avec une mutation usuelle (délétion de l’exon 19 ou  mutation  Leu858Arg de l’exon 21).  Ils devaient avoir aussi au moins une lésion mesurable et un PS ≤ 2. Les patients antérieurement traités par chimiothérapie ou qui présentaient une mutation de résistance T790M étaient exclus. 

Ils étaient randomisés en mode 1/1 pour recevoir erlotinib (150 mg/j)  et bevacizumab (15 mg/kg tous les 21 jours) ou erlotinib seul. 

L'objectif principal de cette étude à promotion industrielle était la survie sans progression. Les objectifs secondaires étaient la survie globale, les taux de réponse et de stabilisation, la toxicité et la qualité de vie. Pour démontrer une augmentation  de la survie sans progression de 10 à 16 mois (HR=0,63), il fallait 214 patients. Une analyse intermédiaire après 100 événements était prévue. 

Résultats

En un peu plus d’un an 228 patients ont été inclus et randomisés et les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Lors de la date de l’analyse intermédiaire prévue, le nombre d’événements pris en compte pour le calcul de la survie sans progression était de 117, 52 sur 112 (46%)  dans le bras erlotinib + bevacizumab  et 65/112 (58%) dans le bras erlotinib seul. 

La survie sans progression médiane était de 16,9 mois dans le bras expérimental et de 13,3 mois dans le bras contrôle (HR = 0,605, 95% CI : 0,417–0,877; p=0,016). 

Le comité indépendant (IDMC) conseilla l’arrêt de l’étude qui fut cependant poursuivie pour pouvoir obtenir suffisamment d’ informations sur les autres objectifs.  

Secondairement une analyse de sous-groupes a suggéré que la survie sans progression médiane n’était significativement plus longue que dans le groupe des mutations  Leu858Arg de l’exon 21 mais ne différait pas significativement chez ceux qui avaient une délétion de l’exon 19. 

Les taux de réponses objectives étaient de 72% dans le groupe expérimental et 66% dans le groupe contrôle. 

La durée médiane de traitement erlotinib a été de 405 jours dans le bras combiné versus 374 jours dans le bras de référence.  

Le nombre d’événements secondaires rapportés au traitement de grade ≥3 était pratiquement doublé dans le bras expérimental (88 vs 46%). On observait notamment plus d’hypertensions (46 % versus 10 %), plus de protéinuries (32 % versus 5 %), plus d’hémorragie non pulmonaires (26 % versus 3 %) dans le groupe expérimental. Aucun décès rapporté au traitement n’a été observé. 

Ainsi cette étude est positive sur son objectif principal et dès à présent on peut retenir que l’association d’erlotinib et de bevacizumab est supérieure au seul traitement par erlotinib. On peut néanmoins se demander si ceci sera suffisant pour faire de cette association un nouveau standard maintenant qu'on sait que l’osimertinib en première ligne donne une survie sans progression de 18,9 mois (cliquer ici) et que son action sur les métastases cérébrales est largement supérieure à celle des inhibiteurs de la tyrosine kinase de première génération (cliquer ici). 

Attendons maintenant les résultats de la survie et de la qualité de vie et surtout les résultats d’études associant osimertinib et bevacizumab (cliquer ici), (ici) et (ici).