Évaluation de nouvelles signatures géniques prédictives de la réponse à l’immunothérapie

La recherche de facteurs prédictifs de réponse sous inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, autres que le seul marquage PDL1 à la surface des cellules, continue. C’est cette fois des signatures géniques qui sont évaluées dans cette publication de Thompson et al. Les auteurs ont voulu valider sur leur patients,  deux signatures, l’une préexistante concernant l’inflammation, l’autre concernant la transition épithelio-mésenchymateuse (EMT) pour tenter de mieux prédire la réponse, ou au contraire l’absence de réponse sous IO. Les patients sont inclus rétrospectivement à partir d’un seul centre (Hospital of the University of Pennsylvania) pour autant qu’ils aient été traités en deuxième ligne par IO, et qu’ils aient encore suffisamment de tissu tumoral exploitable. La signature « inflammatoire » était basée sur 27 gènes déja publiés. En revanche, il n’y a pas à ce jour de signature « EMT » validée, les auteurs se sont donc basés sur une signature qu’ils ont créé prospectivement, à partir des gènes classiques de la transition épithelio-mesenchymateuse.

Au total, ce sont 52 patients de stade IV qui ont fait l’objet de l’analyse ( 63% adénocarcinomes et 85% fumeurs ou anciens fumeurs). On note  36 (69%) patients sous nivolumab, 14 (27%) sous pembroluzimab, et 2 (4%) sous atezoluzimab.  En terme de réponse, 25 patients (48%) ont présenté une réponse Clinique  (réponse partielle ou maladie stable) et 27 étaient « non répondeurs ».

Les scores de la signature “inflammation”  étaient significativement plus elevés chez les répondeurs  comparés aux non répondeurs  (+6.0 ± 2.9 vs -5.5 ± 3.4, p=0.014). Une courbe ROC évaluant les score de l’inflammation  montrait une Aire sous la courbe de 0.69 (p=0.011).

Les scores de la signature “EMT”  étaient significativement plus bas (c’est à dire part épithéliale plus importante) chez les répondeurs par rapport aux non répondeurs (score moyen = -1.7 ± 1.0 versus +2.1 ± 1.2) (p=0.016). L’aire sous la courbe ROC  était de  0.70 (p=0.01).

Les deux signatures étant liées à la réponse, les auteurs ont évalué leur éventuelle corrélation. Celle-ci est effectivement positive (r2=0.32, p < 0.0001).

Les hypothèses nées de cette association entre l’EMT et la moins bonne réponse sont intéressantes : L’EMT par exemple ne pourrait constituer que le reflet d’un taux particulièrement élevé de TGF-Beta (immunosuppresseur). L’autre explication serait que cette EMT entrainerait une modification de l’expression des néo antigènes, rendant l’identification des cellules tumorales plus difficile par le système immunitaire.

L’impact thérapeutique pourrait être intéressant dans la mesure où certains agents reversant l’EMT sont en cours de développement et pourraient ainsi contourner cette résistance aux IO.

Ces signatures, notamment combinées, pourraient donc constituer un nouvel outil pour tenter d’optimiser les traitements. Elles nécessiteront néanmoins d’être validées autrement que per une étude mono centrique rétrospective…