Everolimus associé à la chimiothérapie dans les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules métastatiques : un essai de phase II

Les carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules représentent une entité rare au sein des tumeurs neuroendocrines distincte des carcinoïdes atypiques et des cancers bronchiques à petites cellules (cliquer ici). Le traitement des formes métastatiques reste discuté, soit cisplatine et VP16 comme les cancers bronchiques à petites cellules soit  cisplatine et pemetrexed, gemcitabine ou taxanes comme les cancers bronchiques non à petites cellules.

Dans l’étude de phase II multicentrique allemande à promotion industrielle qui est présentée ici, l’everolimus (5 mg per os/jour), un inhibiteur de mTOR dont l’efficacité a été démontrée dans les tumeurs neuroendocrines bien différenciées  en particulier par l’étude RADIANT-4 commentée sur ce site (cliquer ici) est associé à une chimiothérapie par carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m2) toutes les 3 semaines. Quatre cycles étaient administrés puis l’everolimus était poursuivi en maintenance jusqu’à progression.

L'objectif principal était le taux de survie sans progression à 3 mois. Les auteurs ont estimé que ce traitement devait être rejeté si le taux de patients sans progression à 3 mois était inférieur à 55%, ce qui correspondait à une survie sans progression médiane inférieur à 3,5 mois et que l’activité était probable si ce taux était supérieur à 67,5% ce qui correspondait à une survie sans progression médiane supérieure à 5,3 mois. Ainsi 71 sujets évaluables étaient nécessaires.

Du fait d’un recrutement lent, l’étude a été interrompue après 4 ans d’inclusion à 49 patients. Leur âge moyen était de 62 ans, près des ¾ étaient des hommes, fumeurs ou anciens fumeurs. Leurs PS étaient à 0 (45%) ou 1. Quarante cinq n’avaient reçu aucun traitement, et 4 avaient reçu une radiothérapie ou une radiochimiothérapie.

La survie sans progression médiane était de 4,4 mois et le taux de survie sans progression à 3 mois était de 76%. Les taux de réponse et de stabilisation étaient respectivement de 45 et 29%. La survie médiane était de 9,9 mois.

Les effets secondaires les plus fréquents étaient la fatigue (22%), la diarrhée (22%), l’anémie (20%), les neutropénies (18%) et l’alopécie (18%). A total 25 (51 %) patients ont eu au moins un effet de grade 3 ou 4.   

Les auteurs concluent que cette combinaison est bien tolérée et représente un traitement de première ligne efficace pour le traitement des patients atteins de carcinomes neuroendocrines à grandes cellules métastatiques. Effectivement la tolérance parait tout à fait acceptable en revanche il nous semble difficile d’affirmer l’efficacité de cette association et en tout cas de supposer que, dans l’état actuel des connaissances,  l’addition d’everolimus améliore celle de la chimiothérapie. Certes on dispose de peu de données pour cette tumeur rare, mais dans l’étude française du GFPC coordonnée par J Le Treut qui a évalué l’association cisplatine et étoposide dans une étude de phase II portant sur 42 patients la survie sans progression médiane était à 5,2 mois c'est à dire tout à fait comparable … (cliquer ici). Cette étude, dont le recrutement prévu n'a pas été possible en 4 ans, montre qu'il est nécessaire pour réunir des effectifs importants de recruter un très grand nombre de centres comme va le faire l'étude GCO qui réunira des centres de la FFCD, du GERCOR et de l'IFCT.