Expression de PD-L1 chez les patients présentant une mutation de l'EGFR ou une translocation ALK-EML4

L’expression de PDL1 chez les patients ayant un CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR ou un réarrangement de ALK fait couler beaucoup d’encre depuis le développement des inhibiteurs de checkpoints immunitaires. Cette expression est l’illustration des questions que l’on doit se poser sur le rôle réel de PDL1 mis en évidence, selon qu’il est présent d’emblée (inné) ou induit après action du système immunitaire (adaptatif). En effet, sur lignée cellulaire, on constate volontiers d’emblée une hyper expression sur les cellules EGFR+ ou ALK+. Cette hyper expression est inhibée dès lors qu’on expose ces cellules à un TKI adapté.

Pour autant, en clinique, l’efficacité de l’immunothérapie chez ces patients apparaît comme inférieure à ce que l’on constate chez les patients n’ayant pas ces anomalies moléculaires. Plusieurs hypothèses ont été évoquées (tumeurs froides ne générant que peu de réaction immunitaire, mutation peu immunogène…) mais de fait, ces patients étant maintenant exclus des essais de première ligne, l’efficacité de l’immunothérapie  avant tout TKI n’est pas connue.

La publication de Yasuto Yoneshima rapporte les données de testing de PDL1 chez 80 patients ayant un adénocarcinome EGFR+ (n=71) ou ALK+ (n=9), rétrospectivement testés avec l’Ac 22C3. Les auteurs ont comparé le devenir de ces patients sous TKI adapté en fonction du niveau d’expression de PDL1.

La médiane de PFS était de 9 mois (95% CI, 6–13 mois) pour les patients ayant un taux de  PD-L1 ≥1% et de  14 mois (95% CI, 12–18 mois) pour ceux dont le taux de PD-L1 était  < 1% . Les patients à ≥1% avaient une PFS significativement inférieure (p = .016) à ceux dont le test PDL1 était négatif. Même ajusté sur les autres facteurs habituels, le statut PDL1 reste un élément pronostic significatif (hazard ratio=1.78, 95% CI: 1.08–2.91, p =0 .03).

Dans cette étude, le taux de positivité de PDL1 à plus de 50% semble inférieur à ce qui est retrouvé dans la population générale, ce qui avait déjà été rapporté dans la littérature. Un seul patient de cette série ayant un PDL1>50% a été traité par pembrolizumab et a échappé après seulement un cycle. Trois patients ayant un taux >1% ont également été traités par immunothérapie et ont eux aussi progressé très rapidement. Ceci va dans le sens de ce qui a été rapporté dans des analyses pooléeset méta analyses concernant le mauvais devenir des patients EGFR+ ou ALK+ sous immunothérapie.

Il est donc actuellement recommandé d’attendre la recherche d’anomalie moléculaire avant d’initier une immunothérapie en première ligne chez les patients ayant un CBNPC non épidermoïde avec un taux de PDL1>50%. En cas de mutation EGFR ou de réarrangement de ALK, c’est un TKI qui doit être privilégié en l’état actuel des connaissances. Les taux de réponses semblent effectivement tellement supérieurs avec les TKI par rapport à l’immunothérapie que la décision apparaît évidente. Néanmoins, on soit que PFS et taux de réponse ne sont pas de bons marqueurs d’efficacité des immunothérapie, et peut être qu’une immunothérapie donnée d’emblée impacterait de façon positive sur la survie globale. Une étude de phase II concernant les patients EGFR+ naïfs de tout traitement et traités par immunothérapie est en cours et pourrait peut-être répondre de façon plus solide à la question (rappelons que dans la série rapportée ici, les analyses et les testings sont rétrospectifs, et que dans les méta-analyses rapportant une efficacité inférieure des immunothérapies chez les EGFR+, les patients avaient reçus au préalable des TKI dont on sait, sur lignée cellulaire, qu’ils induisent une downregulation de PDL1). Il n’est donc pas sûr que la messe soit définitivement dites…ce d’autant que si l’on en croit cette étude, l’expression de PDL1 apparaît comme un facteur prédictif de moins bonne réponse aux TKI. A suivre.