Pembrolizumab et inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR : une étude de phase 1/2

La place des inhibiteurs de checkpoint immunitaire (IO) chez les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules  mutés reste mal connue. En première ligne, un essai de phase II évaluant le pembrolizumab en monothérapie a été récemment interrompu en l’absence de réponse chez les 11 premiers patients inclus. Dans la série immunotarget présentée au congrès Americain d’oncologie à Chicago en 2018 par Julien Mazière, l’efficacité des IO chez les patients EGFR mutés semblait très inférieure à ce qui est retrouvé chez les patients EGFR sauvages. La publication rapportée ici est une étude de phase I/II qui évalue l’association de pembrolizumab et d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (erlotinib chez 12 patients à majorité caucasiens, et gefitinib chez 7 patients à majorité asiatiques) en première ligne chez des patients majoritairement de stade IV (un seul patient en stade IIIB).  L’objectif principal était de déterminer la dose optimale pour une phase II.

Les résultats principaux de cet essai montrent :

• Que l’association du pembrolizumab avec le gefitinib n’est pas faisable, l’inclusion des patients a été interrompue après le septième patient en raison d’une toxicité hépatique trop importante. Cinq des 7 patients ont dû arrêter le traitement pour effets secondaires, un sur demande du patient, et un pour progression. Le suivi était de 13 mois en médiane et seuls 3 mois de pembrolizumab ont été administrés.
• Que l’association pembrolizumab et erlotinib semble en revanche faisable. La toxicité principale est cutanée, de grade 3 dans 33.3% des cas. Le traitement a été interrompu pour effet secondaire dans 25% des cas. On note, après un suivi médian de 18.6 mois, que le pembrolizumab a pu être administré pour un nombre médian de 18 cycles.
• Qu’en terme d’efficacité, l ‘association semble discutable, avec un taux de réponse de 41.7% dans le bras erlotinib et 14.3% dans le bras gefitinib. Tous les patients (n=4) du bras erlotinib qui exprimaient PDL1>50% étaient répondeurs contre 16.7% pour les patients exprimant PDL1 entre 1 et 49% et aucun répondeur (n=2) pour les patients PDL1>1%. 

Il s’agit d’une petite étude dont il est difficile de tirer beaucoup de conclusions en dehors de la toxicité rédhibitoire de l’association pembrolizumab+gefitinib. Il est en revanche difficile de conclure quant à l’intérêt de l’association avec l’erlotinib. Les taux de réponses ne sont pas très séduisants (sous réserve encore une fois de la taille de l’effectif) mais ce sont surtout des données de durées de réponses et de survie qui sembleraient plus intéressantes, ce dont nous ne disposons pas dans cet essai.