Extra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility study.

La pleuro-pneumonectomie extra pleurale (EPP) a été réintroduite dans le traitement du mésothéliome après les publications de Sugarbaker annonçant une mortalité opératoire faible, (autour de 5%) et de bons résultats à long terme. Une irradiation modérée boostée sur les reliquats tumoraux laissés en place était associée. Les rechutes locales étaient fréquentes comme les diffusions péritonéales.

L’équipe de Valery Rush a montré en 2001 que l’adjonction d’une radiothérapie hémi-thoracique (RT) conventionnelle à 54 Gy réduisait à 13% le taux de rechute locale (avec des moyens diagnostiques limités utilisant peu le Pet Scan.)

L’association Cisplatine et pemetrexed est devenue le standard thérapeutique du mésothéliome à partir de 2003 et la notion de traitement tri modal associant cette chimiothérapie à une EPP et à une RT post-opératoire conventionnelle a été mis en avant à cette époque

En 2005, l’étude MARS a été lancée en Angleterre pour randomiser, après chimiothérapie, le traitement trimodal par EPP et RT conventionnelle contre l’abstention.

L'objectif de cette étude était de savoir si cette randomisation était possible, avec 50 inclusions envisagées par an, avec une analyse de survie globale, de survie sans récidive (après chimiothérapie suivie d’EPP et de RT) ou sans progression (après chimiothérapie seule), avec adjonction d’une étude de qualité de vie.

Cent douze dossiers ont été enregistrés, en vue d’une chimiothérapie, mais 50 patients seulement ont été randomisés en 3 ans entre traitement trimodal et chimiothérapie seule (24 CH + EPP + RT, 26 CH).

Il s’agissait de patients à bon performance status OMS , histologie épithélioide essentiellement (aucun de forme sarcomatoide), de stade T1-3 N0-1 de la classification IMIG (résultant de la confrontation du scanner, du pet scanner  et d’une médiastinoscopie).

La chimiothérapie pré-randomisation (3 cycles habituellement) comportait Cisplatine et Gemcitabine dans environ 40% des cas, Cisplatine et Pemetrexed dans 32% des cas. Elle était  responsable d’une stabilité des lésions dans 34 des 50 cas, d’une progression dans 7 des 50 cas et une réponse dans 5 des 50 cas.

Dans le bras chirurgical (4 centres impliqués), comportant 24 patients, 5 n’ont pas été opérés, et 3 n’ont pas eu d’exérèse à visée curative (1 décès per-opératoire, 2 progressions ayant contrindiqué l’EPP), 3 patients sont décédés en post opératoire après exérèse.11 complications post-opératoires sont survenues. Finalement, sur les 16 patients ayant eu une EPP, 8 ont reçu une radiothérapie à visée curative, et un patient a eu une paraplégie  post myélite herpétique.

Dans le bras sans  pleuro-pneumonectomie, des traitements multiples ont été appliqués, dont 3 pleuro-pneumonectomie hors protocole (avec un décès post opératoire), de la radiothérapie et de la chimiothérapie complémentaire pour beaucoup)

La survie a 1 an était de 52 % dans le bras exérèse et 73% dans le bras sans exérèse, la survie médiane était de 14.4 mois contre 19.5 mois( à partir de la date de randomisation et non du début de la chimiothérapie)

L’étude de qualité de vie ne montrait pas une différence statistiquement significative, mais la différence était franche en défaveur de la chirurgie en post opératoire immédiat, elle restait en défaveur à plus long terme avec une différence modérée.

Les conclusions de cet article était l’impossibilité d’évoluer vers un essai de plus grande ampleur et globalement, malgré le faible nombre de cas,  à une critique bien sur de l’indication d’exérèse à visée curative dans le mésothéliome.

Cet article a fait l’objet d’un éditorial dans Lancet Oncology de Hedy Kindler, membre du board de l’IMIG soulignant que l’EPP est considérée par la plupart comme une exérèse microscopiquement incomplète, nécessitant un traitement adjuvant radiothérapique et chimiothérapique. Il est noté que beaucoup de spécialistes, en particulier américains, considèrent la chirurgie comme utile dans des cas sélectionnés et l’éditorial considère cet essai comme prématuré pour poser des conclusions négatives définitives sur l’exérèse chirurgicale radicale.

En effet, cet essai en intention de traiter a un bras chirurgical modeste de 24 patients, dont 5 n’ont pas eu de chirurgie, 2 n’ont pas eu d’exérèse et 4 sont décédés en périopératoire (sur 17 soit 23,7%), ce qui dépasse largement les chiffres de mortalité habituels dans cette chirurgie ( dans l’essai EORTC multicentrique de faisabilité du traitement trimodal (Van Schil Eur Resp J 2010), la mortalité à 90J post EPP a par exemple été de 6,5%), 8 patients seulement sur 13 ont eu une radiothérapie post-opératoire (dans l’essai EORTC, 37 des 39 EPP en vie ont eu la radiothérapie). Il semble d’ailleurs actuellement que la radiothérapie conventionnelle ne soit pas le traitement optimal post-opératoire, laissant de nombreuses récidives intra cavitaires, et que l’IMRT et la tomothérapie sont susceptibles de donner un meilleur contrôle local (Chi JTO 2011).

Quoi qu’il en soit, cette publication va donner un coup de frein à la chirurgie d’exérèse par EPP dans le mésothéliom

Pierre Bonnette, Service de Chirurgie Thoracique, Hôpital Foch