Faut-il associer du Bevacizumab à la chimiothérapie adjuvante des CBNPC ? Résultats de l’étude de phase III E1505.

Le gain de survie obtenu par la chimiothérapie adjuvante est limité puisqu’il est de l’ordre de 5,4% à 5 ans  (cliquer ici) et il est donc logique de chercher à l’augmenter : l’association de bevacizumab à la chimiothérapie adjuvante était une voie de recherche logique et c’était le but de cet essai de phase III multicentrique, fruit de l’union de plusieurs groupes ou intergroupes nord-américains et irlandais.

Pour être inclus dans cet essai, les patients devaient avoir bénéficié de la résection complète d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IB (≥4 cm), II ou IIIA entre 6 et 12 semaines avant l’inclusion. Ils devaient avoir bénéficié également d’un échantillonnage (sampling) des chaines 7 et 4 à droite et 7, 5 ou 6 à gauche. Ils devaient avoir des examens biologiques compatibles avec une chimiothérapie adjuvante et ne pas avoir de contre-indication au bevacizumab.

Ils étaient randomisés sur un mode 1/1 entre :

• Soit 4 cycles de cisplatine à la dose de 75 mg/m2 en combinaison avec un agent cytotoxique de troisième génération au choix de l’investigateur parmi les médicaments suivants : vinorelbine, docetaxel, gemcitabine ou pemetrexed.
• Soit cette même chimiothérapie associée à 15 mg/kg de bevacizumab au J1 de chacun des 4 cycles puis poursuivi en maintenance jusqu’à un an.

Les facteurs de stratification étaient le stade, le sexe et l’histologie. L’administration d’une radiothérapie post-opératoire n’était pas autorisée.

L'objectif principal de cette étude était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la survie sans récidive, le taux de seconds cancers et la toxicité. L’amélioration de survie escompté ciblait un HR du risque de décès  à 0,79 c'est à dire un passage de la survie médiane de 66 mois dans le bras standard à 83,5 mois dans le bras expérimental. Il fallait 1500 patients et 676 décès. Des analyses intermédiaires après 167 événements puis tous les 6 mois étaient prévues.

De 2007 à 2013, 1501 patients ont été inclus et randomisés. Vingt-neuf d’entre eux n’ont jamais commencé le traitement pour diverses raisons mais ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter.

Un nombre très élevé d’inéligibles a été observé puisque 234 patients l’étaient c'est à dire 16% (le plus souvent parce qu’ils n’avaient pas bénéficié d’un échantillonnage ganglionnaire adéquate, parce qu’ils avaient un stade inéligible ou parce qu’ils n’avaient pas été randomisés dans les bons délais).

Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Il y avait autant d’hommes que de femmes, leur âge médian était de 61 ans. Les chimiothérapies associées au cisplatine étaient le plus souvent le pemetrexed (33%) puis la vinorelbine (25%), le docetaxel (23%) et enfin la gemcitabine (19%). Près de 60% avaient un adénocarcinome. Un peu plus du quart avaient un stade IB, près du tiers un stade III et le reste un stade II. Plus de 80% ont eu une lobectomie ou une bilobectomie.

A la sixième analyse intermédiaire le comité de surveillance indépendant recommanda de diffuser les résultats qui étaient les suivants avec un suivi médian de 50,3 mois :

Ces résultats n’objectivent donc aucune différence significative de survie ou de survie sans récidive et une analyse des groupes constitués par les facteurs de stratification n’apportait aucune donnée supplémentaire.

Des toxicités de grade 3 à 5 ont été rapportées plus fréquemment chez les patients qui ont reçu du bevacizumab. Trois décès du groupe chimiothérapie et 10 du groupe incluant du bevacizumab ont été considérés comme possiblement liés au traitement.

Même s’il existe un taux beaucoup trop élevé d’inéligibles, cette étude apporte suffisamment d’arguments pour penser que le bevacizumab ne doit pas être utilisé en association de la chimiothérapie adjuvante des cancers bronchiques non à petites cellules.