Faut-il faire une chimiothérapie de maintenance dans le mésothéliome ? L’étude CALGB 30901

Il y a près de 20 ans que plus de 450 patients atteints de mésothéliome ont été randomisés pour recevoir soit du cisplatine, soit du cisplatine et du pemetrexed : la survie des patients randomisés dans le bras qui associait cisplatine et pemetrexed était significativement supérieure à celle des patients randomisés dans le bras standard et l’association cisplatine et pemetrexed est devenue depuis cette date la chimiothérapie standard du mésothéliome (cliquer ici). Est-il utile, comme c’est le cas pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes, de proposer aux patients contrôlés par ce traitement un traitement de maintenance ? C’est la question que pose cette étude de phase II menée par le CALGB. 

Dans cette étude, les patients atteints de mésothéliome et répondeurs ou stabilisés après 4 à 6 cycles d’un traitement par pemetrexed et cisplatine ou carboplatine étaient randomisés pour recevoir ou non un traitement de maintenance par pemetrexed aux mêmes doses. Ils étaient stratifiés selon le sel de platine reçu (carboplatine vs cisplatine), le nombre de cycles d’induction (6 vs moins de 6) et le type histologique (épithélioïde ou non). L'objectif principal était la survie sans progression calculée à partir de la date de randomisation. Il fallait pour prouver le bénéfice de la chimiothérapie de maintenance que celle-ci passe de 3 à 6 mois, ce qui nécessitait d’observer 57 événements chez 63 patients randomisés. Une analyse intermédiaire était prévue après 28 événements. 

Résultats

L’analyse intermédiaire de l’étude commencée en 2010 a été réalisée comme prévu après 28 événements en 2015 et la poursuite de l’essai a été conseillée mais l’essai a été fermée 1 an plus tard après que seulement 49 patients éligibles aient été randomisés. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Moins de la moitié des patients ont reçu 6 cycles d’induction et les ¾ ont reçu du carboplatine. Un nombre médian de 4 cycles de pemetrexed (1-33) a été administré. 

La survie sans progression médiane était similaire dans les 2 bras : 3 mois dans le bras observation et 3,4 mois dans le bras pemetrexed (HR = 0,99 (0,51-1,90),  p = 0,97). 

La survie médiane était de 11,8 mois dans le bras standard et de 16,3 mois dans le bras pemetrexed mais cette différence n’était pas significative (HR=0,86 (0,44-1,71, p = 0,67).

Les principales toxicités de grade ≥4 dans le bras pemetrexed  étaient l’anémie (8%), la lymphopénie (8%), la neutropénie (4%), et la fatigue (4%). 

Cette étude est la première étude qui s’interroge sur l’utilité d’un traitement de maintenance de continuation dans le mésothéliome. Retenons qu’elle n’a pas démontré qu’après 4 à 6 cycles de pemetrexed et carboplatine ou cisplatine, une chimiothérapie de maintenance prolonge significativement la survie sans progression. Une des explications possibles pourrait être qu’un certain nombre de patients sont souvent à nouveau contrôlés lors de la reprise du pemetrexed à la progression.  

Retenons néanmoins que les conclusions de cette étude sont très limitées par les effectifs réduits de celle-ci, d’autant que le nombre de cycles d’induction et l’utilisation du cisplatine ou du cisplatine n’étaient même pas les mêmes pour tous les malades.  Il est certain qu’il eut été préférable pour répondre à cette question de réaliser une étude de phase III avec de effectifs largement supérieurs et de choisir la survie globale comme objectif principal. 

Enfin depuis l’essai de phase III IFCT-MAPS, l’addition du  bevacizumab qui est poursuivi en maintenance a été démontrée comme supérieure à l’association cisplatine et pemetrexed de sorte que l’association cisplatine, pemetrexed et bevacizumab est devenue un standard (cliquer ici) que ces résultats ne modifient pas.