Ficlatuzumab et Gefitinib vs Gefitinib : un étude de phase 2 randomisée

L’amplification de c-MET et l’augmentation de l’expression de l’hepatocyte growth factor (HGF) sont des mécanismes potentiels d’acquisition de résistance au gefitinib ou à l’erlotinib et l’addition  à un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR d’un inhibiteur de c-MET pourrait retarder l’apparition d’une résistance à l’inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR.

Le Ficlatuzumab est un anticorps monoclonal anti HGF qui a une importante activité inhibitrice de c-MET et qui a déjà été associé dans une étude de phase 1b au gefitinib. 

L’étude de phase II randomisée qui est commentée ici, compare l’association de cet anticorps et du gefitinib au seul gefitinib dans une population « enrichie »  de patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIB/IV. Ces patients sont asiatiques, et non-fumeurs ou anciens fumeurs de moins de 10 PA. Ils devaient bénéficier d’une analyse moléculaire précisant le statut mutationnel EGFR et d’une analyse protéomique par spectrométrie de masse VeriStrat dont les modalités ont déjà été commentées ici (cliquer ici).

Les patients éligibles ont été randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir :

• soit dans le bras standard, du gefitinib à 250 mg/jour,
• soit dans le bras expérimental, ce même traitement  associé à du Ficlatuzumab à 20 mg/kg IV toutes les 2 semaines.

Dans le bras standard, si un contrôle de la maladie était obtenu, les patients pouvaient bénéficier d’un cross over vers le traitement combiné.

L’objectif principal était le taux de réponse qui devait être augmenté d’au moins 40%. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale et le lien entre les biomarqueurs et l’évolution clinique.

Il était nécessaire d’inclure au moins 170 patients évaluables.

Résultats

En un an, 188 patients ont été randomisés. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique. Il y avait notamment 80 % de femmes dans les deux groupes, 94 et 95 % de non-fumeurs, respectivement 35 et 40% de patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR chez les patients du groupe expérimental et chez ceux du groupe standard et 18% de « mauvaise » protéomique (VeriStrat). 

L’addition de Ficlatuzumab au gefitinib n’a pas entrainé de bénéfice en terme de taux de réponse ou de taux de contrôle de la maladie qu’il s’agisse des mutés ou des non mutés   (tableau ci dessous) 

La survie sans progression  et la survie globale n’étaient pas non plus significativement améliorées dans le bras expérimental.

Chez les patients qui avaient une « bonne » protéomique (VeriStrat) la survie sans progression  ne variait pas que le traitement comporte ou non du Ficlatuzumab.

En revanche, chez ceux qui avaient une « mauvaise » la survie sans progression  différait significativement :

• 7,4 mois dans le bras Ficlatuzumab et gefitinib.
• Et 2,3 mois dans le bras Gefitinib
• Avec un HR de survie sans progression à 0,46  (95%CI = 0,23-0,91, p=0,02).

Il en était de même pour la survie globale.

La plupart des effets secondaires ont été rapportés dans les deux groupes avec un excès de périonyxis, d’oedèmes et d’hypaalbuminémie dans le bras expérimental.

Cette étude est donc globalement négative qu’il s’agisse de la population enrichie ou des mutés.  Cependant, dans une analyse de sous groupe, un bénéfice est observé avec le traitement combiné chez les patients qui ont une « mauvaise » protéomique.

Ces résultats sont néanmoins à interpréter avec prudence car ils portent sur  de petits effectifs : 17 patients de chaque bras seulement  ont un « mauvais » VeriStrat.   

Une étude similaire avec de l’erlotinib est en cours (cliquer ici).