Gefitinib en traitement adjuvant : les résultats de l’étude NCIC CTG BR19

Pour comprendre cette étude, il faut se souvenir qu’elle a été conçue dans les années 2000, à une époque où les premiers résultats des essais de phase 2 suscitaient l’enthousiasme et où la démonstration de l’existence de mutations de l’EGFR fortement liées à l’activité du gefitinib et de l’erlotinib n’avait pas été encore faite.

Cette étude s‘intéressait aux patients opérés de cancer bronchique non à petites cellules de stade IB, II et IIIA et complètement réséqués.

Ils étaient randomisés pour recevoir soir du gefitinib soit un placebo pendant une période de 2 ans. La survie globale était l’objectif principal. La DFS et la toxicité représentaient es objectifs secondaires de cette étude.

En avril 2005, deux éléments conduisirent le comité de surveillance à cesser prématurément les inclusions pour deux raisons :

-       la négativité de l’étude de phase III ISEL dans les cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques,

-       un effet potentiellement délétère dans les stades III-N2 ayant reçu une chimioradiothérapie.

Ce même comité conseillait une analyse finale après au moins 4 ans de surveillance. Pour détecter un HR de 0,75, il fallait inclure 1242 patients et observer 537 évènements.

Entre septembre 2002 et avril 2005, 503 patients ont été randomisés, 251 dans le bras gefitinib et 252 dans le bras placebo. Onze patients inéligibles ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter. La durée de suivi moyenne était de 4,7 ans. Les caractéristiques des patients étaient bien réparties. A noter que 17% des patients ont reçu en plus une chimiothérapie et 5% une radiothérapie adjuvantes.

La durée médiane de traitement a été seulement de 4,8 mois pour le gefitinib  et de 8,9 mois pour le placebo. Dans un nombre important de cas les doses de gefitinib ont été réduites ou interrompues.

Toxicité

Les patients sous gefitinib ont eu un nombre élevé de toxicités comportant des rash cutanés,  des sécheresses cutanées,  de la diarrhée, une anorexie et des nausées. Ces effets étaient en général côtés de grade 1 et 2. Un patient de chaque groupe est décédé de pneumopathie grave. Trois des cinq décès observés dans le groupe gefitinib ont été considérés comme des décès liés au traitement.

Efficacité

Une récidive a été documentée chez 225 patients du groupe gefitinib et 104 du groupe placebo. La DFS médiane était de 4,2 ans dans le groupe gefitinib et non atteinte dans le groupe placebo.

Quatre vingt cinq  patients du groupe gefitinib et 73 du groupe placebo sont décédés de progression.

La médiane de survie du groupe gefitinib était de 5,1 ans. Elle n’était pas atteinte dans le groupe placebo.

Le statut EGFR a pu être préciser pour 359 (71%) tumeurs, à peu près à égalité dans les deux bras. Malheureusement seulement 15 (4%) présentaient une mutation activatrice de l’EGFR. Aucun effet n’a été démontré sur la DFS ou la survie globale dans le groupe des non mutés, comme dans celui des mutés (mais, dans ce dernier groupe les effectifs sont réduits).

Cette étude négative ne peut avec certitude conclure à l’inefficacité des inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR chez les patients porteurs de mutations activatrices de l’EGFR, compte tenu du très petit nombre de sujets mutés qui ont été inclus.

On attend avec impatience les résultats de l’étude internationale RADIANT qui pose la même question avec l’erlotinib dans une étude internationale qui, certes  comporte peu de pays asiatiques, mais qui a recruté des patients tout de même sélectionnés puisque « EGFR+ » (mutation activatrice de l’EGFR, amplification du gène ou simple expression de la protéine).

L’enrôlement est achevé et les résultats sont attendus semble-t-il pour 2016 (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00373425).

Une étude prospective est également en cours au Japon testant la combinaison du gefitinib et de la vinorelbine.