Hétérogénéité du statut PD-L1

La prescription de pembrolizumab (et probablement d’autres molécules dans un futur proche) est conditionnée au niveau d’expression de PD-L1. Ceci a suscité quelques questions quant à la reproductibilité des résultats. La question de la fiabilité des anticorps utilisé a semble- t-il été réglée grâce à de vastes projets qui ont permis une certaine homogénéisation des pratiques. La problématique de la représentativité de l’échantillon prélevé par rapport à l’ensemble de la tumeur reste en revanche pleinement d’actualité. C’est l’objet de la publication de Munari et al qui vise à déterminer le nombre de biopsies nécessaires pour s’affranchir du problème de l’hétérogénéité tumorale et rendre un résultat d’un niveau d’expression de PDL1 proche de la réalité de l’ensemble de la tumeur.

Pour cela les auteurs sont partis d’une matrice de tissu tumoral (supposée représentative de la tumeur) sur laquelle il effectuaient 5 biopsies d’un diamètre d’1mm issus de différentes zones de la matrices et numérotées au hasard de 1 à 5. L’analyse de l’expression de PDL1 était réalisée sur plateforme Vantana avec l’Ac SP263, à l’aveugle, par deux pathologistes entrainés. En cas de discordance, un troisième pathologiste intervenait (n=21). La comparaison des biopsies était réalisée par rapport à l’ensemble de la section de la matrice. Au total, 268 échantillons tumoraux ont fait l’objet de cette analyse (seuls 215 cas ont pu avoir l’analyse des 5 biopsies sur la matrice, en raison soit de perte du matériel biopsié, soit de manque de cellules tumorales interprétables sur l’échantillon, c’est à dire moins de 30%). 

• Pour le seul cas marqué à 100% sur l’ensemble de la section, les 5 biopsies ont toutes confirmé un marquage >50%
• Pour les 163 cas statués comme négatifs sur l’ensemble de la section (PDL1<1%) seuls 5 cas ont produit des biopsies >1% (1 seule sur les 5 biopsies dans 2 cas, 3 sur 5 biopsies dans 1 cas, et 2 sur 4 biopsies dans 2 cas) mais aucune biopsie ne retrouvait de score >5%.
• L’analyse des courbes ROC (aires sous la courbe) montre que pour un seuil de 1% de positivité sur l’ensemble de la tumeur, 4 biopsies permettent d’obtenir une sensibilité supérieure à 90%, et trois biopsies sont nécessaires pour identifier correctement le seuil d’expression quand l’ensemble de la tumeur exprime PDL1 à plus de 5O%.
• Si deux biopsies sont positives à >50%, le risque de faux positif n’est que de 1,2%.

On voit donc que l’hétérogénéité tumorale impose théoriquement de faire des analyses répétées sur plusieurs biopsies. L’implication en clinique est toutefois moins évidente :

• D’une part pour des raisons purement pratiques.
• Et d’autre part parce qu’on a vu récemment par exemple que le pembrolizumab (étude keynote 042) donné seul en première ligne chez des patients exprimant PDL1>1%  donnait des résultats supérieurs à la chimiothérapie (HR 0,81, p=0.0018) (Lopes et al. LBA04, Proceeding ASCO 2018), ou que l’ajout d’une chimiothérapie au pembrolizumab dans l’étude keynote 189 permettait de s’affranchir du statut PD-L1 (cliquer ici).

Néanmoins l’élément qui semble le plus intéressant dans cette étude est que, en présence de moins de 3 biopsies, si au moins une présente un niveau de PDL1>20%, la probabilité d’avoir une positivité à plus de 50% sur l’ensemble de la section est élevée (sensibilité et aire sous la courbe supérieures à 0.9). Les auteurs concluent donc qu’une meilleure définition de la technique d’analyse aiderait surement à mieux sélectionner les patients, ce en quoi on ne peut leur donner tort….