Hyper-progression sous immunothérapie : une nouvelle étude

La problématique de l’hyper-progression sous traitement par inhibiteurs de point decontrôle immunitaire (IO) continue de donner lieu à des publications. L’accélération de la vitesse de croissance des tumeurs sous l’effet du traitement constitue un risque majeur de iatrogénicité dont les cliniciens aimeraient s’affranchir mais pour l’heure, aucune caractéristique clinique ni aucun biomarqueur biologique n’ont été identifiés pour exclure préventivement ces patients de l’immunothérapie.

La publication de Kim CG et al a repris les données de 379 patients traités par IO (263 finalement analysés) dans un centre médical de Séoul entre Avril 2014 et Novembre 2018. L’évolution  de la rapidité de croissance tumorale était basée sur les analyses scanographiques, la période de référence étant les 12 semaines précédant l’instauration de l’IO. Étaient alors calculés la cinétique de croissance tumorale (variation mensuelle de la somme des diamètres selon RECIST 1.1) et le taux de croissance tumorale (analyse logarithmique de la somme des diamètres, par mois). L’hyper-progression était alors définie par au moins un doublement d’un de ces critères. Elle pouvait également être définie à partir du temps d’échec du traitement, si celui-ci était inférieur à 2 mois.

Parmi la population étudié, l’âge médian était de 63 ans, 72.6% étaient des hommes, fumeurs pour 64%, en bon état général (PS0 ou 1 dans 77%). Le nombre de lignes thérapeutiques préalables variait de 0 à 8. 

Dans cette population, en fonction des critères cités ci-dessus retenus, le taux d’hyper-progression évalué est de respectivement 20,9%, 20,5% et 37,3%.

Les auteurs soulignent que la cinétique ou le taux de croissance tumorale fournissent des données très similaires et qu’un seul de ces critères semble suffisant en pratique. Néanmoins, la nécessité d’avoir une hyper progression définie selon ces deux critères a été gardée dans la publication pour éviter un sur-diagnostic. 

Sans surprise, l’hyper-progression est un facteur de moins bonne survie, notamment de survie sans progression (p<0,001), la survie sans progression des patients sans hyper-progression étant de 48 jours, contre  19 jours pour les hyper-progresseurs  (HR 4,619; 95% CI 2,868–7,440). On retrouve la même tendance pour la survie globale, confirmant que les traitements ultérieurs ne rattrapent pas la situation, avec une médiane de survie globale de 50 jours pour les patients ayant une hyper-progression contre 205 jours pour les autres (HR 5,079; 95% CI 3,138–8,226) (P<0,001). L’hyper-progression prive  très souvent les patients d’un traitement ultérieur.

Les auteurs ont tenté d’identifier des caractéristiques cliniques associées à l’hyper-progression. Aucune n’est significativement différente entre les patients progresseurs classiques (métastases hépatiques, important volume tumoral métastatique, élévation des LDH…etc) par rapport aux hyper-progresseurs.

Sur le plan biologique, ce sont surtout les lymphocytes « hautement épuisés » TIGIT+CD8+ qui semblent intéressants. Un haut niveau de ces lymphocytes, associé à un faible taux de lymphocytes « mémoire » était retrouvé uniquement chez les hyper-progresseurs. Ceci évoque pour les auteurs, un vrai substratum biologique à l’origine de l’hyper progression et pas uniquement une particularité liée à la tumeur elle-même. 

Il s’agit de résultats très intéressants, au-delà de ce que l’on savait déjà, à savoir que l’hyper-progression est un mode évolutif défavorable pour le patient, impactant négativement la survie sans progression et la survie globale. Comme dans la plupart des publications sur le sujet, aucune caractéristique clinique n’a pu être identifiée pouvant nous permettre de ne pas prescrire une IO à certains patients qui seraient à haut risque d’hyper progression. Néanmoins, c’est la première fois que le taux de lymphocytes épuisés apparaît comme facteur prédictif de ce mode évolutif. Ceci pourrait guider le choix thérapeutique dans le futur.