Immunothérapie chez les patients qui ont un mauvais PS : une méta-analyse

Le développement des inhibiteurs de point de contrôle a certainement révolutionné la prise en charge des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Certaines molécules ont obtenu leur autorisation de mise sur le marché sans restriction sur le performans status. Pourtant la plupart des patients inclus dans les essais d’enregistrement ont un PS à 0 ou 1. Le bénéfice apporté par les inhibiteurs de point de contrôle chez les patients en PS2 paraît peu évident, notamment dans les essais qualifiés de « vraie vie » (comme par exemple la série de l’IFCT CLINIVO qui reprenait les données des ATU du nivolumab, ou l’étude EVIDENCE prospective avec le nivolumab en conditions de prescriptions post AMM, et qui montraient toutes deux que la survie des patients en PS2 était significativement inférieure à celle des patients PS 0-1). Néanmoins, s’il est clairement démontré que le PS à 2 constitue un facteur de mauvais pronostic, son impact avec l’arrivée de ces nouvelles molécules restait à définir. C’est l’objet de la publication rapportée ici qui reprend dans une méta analyse, 19 études (prés de 3600 patients) qui incluaient des patients de tout PS et qui permettaient de définir un rôle pronostique éventuel (rapportant notamment des données de survie sans progression, de survie globale mais également de réponse). 

Parmi les 3600 patients inclus dans les essais, 757 avaient un PS>1. Pour la survie globale, 15 études étaient analysables. Il ressort que le fait d’avoir un PS>1 est associé à un HR poolé de 2.72 (95 CI 2.03-3.63). Il n’est pas retrouvé de différence selon que l’étude soit prospective ou rétrospective, qu’elle soit conduite dans des centres de référence ou non, ou qu’elle soit mono ou multicentrique. Il n’y a pas de différence que la molécule soit administrée en première ligne ou au-delà, que le patient ait des métastases hépatiques ou cérébrales, et pas de différence selon l’histologie. 

Concernant la survie sans progression, ce sont 9 études qui ont pu être analysées (1860 patients dont 416 en PS>1). On retrouve là aussi un HR poolé en défaveur des patients en mauvais état général (HR 2.39, 95% CI 1.81-3.15).

Enfin, en ce qui concerne les taux de réponse, 3 études seulement rapportaient cette donnée en incluant des patients de PS2. L’OR poolé était de 0.25 (95% CI 0.11-0.56). 

Cette méta analyse confirme donc le moins bon devenir sous immunothérapie des patients en PS2. Le profil de tolérance volontiers plus favorable peut faire préférer ces molécules à une chimiothérapie mais les cliniciens doivent savoir que les bénéfices espérés seront inférieurs à ce qu’on peut attendre chez des patients en meilleur état général (ceci étant valable également avec la chimiothérapie, mais pas avec les thérapies ciblées). Les hypothèses sont variées, la plus communément admise étant que le système immunitaire n’est plus suffisamment performant en cas d’importante altération de l’état général. 

Les auteurs soulignent la difficulté d’estimer correctement un PS, avec toute la subjectivité que cela implique, ce qui peut en partie expliquer l’hétérogénéité des résultats observés. On voit également que l’on raisonne actuellement, comme ce fut longtemps le cas pour les sujets âgés, à partir d’analyses en sous groupes de petits effectifs de patients inclus dans des essais qui ne leur sont pas dédiés. Il semble donc indispensable d’inclure les patients en mauvais état général dans des essais spécifiques (comme par exemple l’essai SAVIMMUNE de l’IFCT).