Immunothérapie de première ligne par nivolumab et ipilimumab : résultats de l’étude CheckMate 568.

CheckMate 568 est une étude prospective ouverte de phase II qui évalue l’association nivolumab et ipilimumab en première ligne chez les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avancés ou métastatiques. 

Les résultats de cette étude sont rapportés ici avec une attention particulière à l’expression de PD-L1  et à la charge  mutationnelle. 

Pour être inclus, les patients dont le PS devait être à 0 ou 1 ne devaient avoir reçu aucun traitement pour leur cancer métastatique. Ils pouvaient en revanche avoir reçu une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante pour un cancer initialement localisé ou une radiochimiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé. Ces traitements devaient être achevés depuis au moins 6 mois. Les patients atteints de métastases cérébrales traitées et ne recevant pas plus de 10 mg de corticoïdes étaient éligibles. 

Le traitement associait : 

-      Nivolumab à 3 mg/kg iv toutes les 2 semaines 

-      Et Ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines.

Ce traitement était poursuivi pendant deux ans ou plus ou jusqu’à progression ou toxicité.

L'objectif principal était le taux de réponse à relecture centralisée évaluées chez les patients qui avaient une expression de PD-L1  d’au moins 1% ou une expression de PD-L1  négative. Les objectifs secondaires incluaient la survie sans progression, la survie en relation avec l’expression de PD-L1  et la charge  mutationnelle et la tolérance. 

Sur 288 patients traités il y avait 7 réponses complètes (2,4%), 79 réponses partielles (27,4%) et 104 stabilités (36,1%), ce qui fait un taux de contrôle de la maladie de l'ensemble des malades à 66%. 

Tous les patients étaient évaluables pour l’expression de PD-L1  et 88 pour la  charge mutationnelle. 

Les taux de réponse variaient en fonction de l’expression de PD-L1 :

-      Pour l’ensemble des 288 patients il y avait 86 (29,9%) réponses dont 7 (2,4%) réponses complètes.  

-      Pour les 114 patients qui n’exprimaient pas PD-L1 , le taux de réponse était de 14,9%.

-      Pour les 138 patients qui exprimaient PD-L1 à au moins 1%, le taux de réponse était de 41,3%.

-      Pour les 68 patients qui exprimaient PD-L1 à au moins 50 %, le taux de réponse était de 50%.

Avec une durée médiane de suivi de 8,8 mois la durée médiane de réponse n’était pas atteinte. 

Pour l’ensemble des patients la survie sans progression médiane était de 4,2 mois. Elle était de 2,8 mois chez les patients dont l’expression de PD-L1   été négative versus 6,8 mois chez eux pour lesquels elle était positive

Les taux de réponse variaient également en fonction de la charge mutationnelle :

-      Pour les 23 patients qui avaient une charge mutationnelle < 5 mut/Mb  il n’y avait que 2  (8,7%) réponses.  

-      Pour les 27 patients qui avaient une charge mutationnelle ≥5 et <10, il y avait 4 (14,8%) réponses dont 1 réponse complète.  

-      Pour les 48 patients qui avaient une charge mutationnelle ≥10, il y avait 21 (43,8%) réponses dont 4 réponses complètes.

La survie sans progression médiane était de 4,2 mois. Elle était de 2,6 mois chez les patients dont la charge mutationnelle  était <10 versus 7,1 mois chez eux pour lesquels elle ≥10 5 mut/Mb. 

Des événements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été rapportés chez 80% des patients et de grades 3 et 4 chez 29%. Respectivement 16% et 9% des patients ont dû interrompre le traitement du fait de ces événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4. La fatigue était l’effet secondaire de tout grade le plus fréquent et les troubles digestifs représentaient l ‘événement de grade 3/4  le plus fréquent.  

Cet essai montre qu’une double immunothérapie par nivolumab et ipilimumab est efficace dès la première ligne. L’expression de PD-L1  et la charge mutationnelle sont l’une et l’autre prédictifs de l’efficacité de l’immunothérapie sans que, nous semble-t-il ces deux techniques puissent être ici comparées puisque seulement 88/288 patients ont eu une mesure de la charge mutationnelle et parce que les groupes constitués ont des effectifs assez réduits.