Immunothérapie en première ligne : une revue de la littérature

Quatre essais randomisés ont démontré un bénéfice de survie significatif de l’immunothérapie par rapport à la chimiothérapie de deuxième ligne de sorte que ce traitement est devenu un standard pour la deuxième ligne.  Mais qu’en est-il de la première ligne ? L’objectif de cette excellente revue générale est de faire un point sur les données déjà acquises et sur celles qui sont en cours d’étude.

Anti PD1 et PDL1 en monothérapie.

Les auteurs rappellent les résultats de l’étude de phase III KEYNOTE 024 que nous avons commentée ic en octobre dernier (cliquer ici) : chez 505 patients dont le cancer bronchique non à petites cellules exprimait PDL1 à plus de 50% le pembrolizumab a été comparé à une bithérapie à base de platine et la survie sans progression observée chez les malades du bras  expérimental était significativement très supérieure (HR = 0,50 (0,37-0,68). De même les taux de réponse, la survie globale, la qualité de vie et la toxicité étaient très nettement ç la faveur du pembrolizumab. Ces résultats ont conduit extrémement rapidement à un avis favorable de la FDA puis de l’EMEA pout le pembrolizumab en première ligne chez les patients dont la tumeur exprime PDL1 à au moins 50%.

En revanche l’étude de phase III CheckMate 026 qui comparait le nivolumab à une chimiothérapie standard en première ligne chez des patients dont la tumeur exprimait PDL1 à au moins 5% n’a pas montré de bénéfice.

D’autres études de phase III sont en cours après des résultats prometteurs d’études de phase plus précoces avec l’atezolizumab (IMpower110 et 111), l’avelumab JAVELIN Lung 100) et le durvalumab (MYSTIC).

Anti PD1 et PDL1 combinés avec une polychimiothérapie.

Des études de phase I et II ont montré une efficacité prometteuse de l’immunothérapie combinée avec une chimiothérapie telle que par exemple l’étude Keynote 021 qui évalue l’ajout du pembrolizumab donné ici en dose plateau à 200 mg IV toutes les 3 semaines à une chimiothérapie par carboplatine-pemetrexed pour des cancers non épidermoïdes en première ligne (cliquer ici). Ces résultats doivent être validés en phase III sont en cours d’étude notamment avec l’atezolizumab (IMPower 130, 131, 132 et 150).

Anti PD1 et PDL1 combinés avec les anti-CTLA4.

Parce que dans le mélanome métastatique la combinaison du nivolumab et de l’ipilimumab donne une activité supérieure à celle de la monothérapie, il est logique d’explorer cette association dans le cancer bronchique non à petites cellules métastatique. Déjà des résultats prometteurs ont été obtenus en phase I avec l’association pembrolizumab et ipilimumab et une étude de phase II est en cours. L’association  nivolumab et ipilimumab est aussi extrémement intéressante dans l’étude CheckMate 012 commentée sur ce site (cliquer ici).  C’est finalement  l’association nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines  et ipilimumab 1mg/kg toutes les 6 semaines qui a été choisie pour les futurs développements dans le cancer bronchique non à petites cellules.  Par ailleurs l’association durvalumab et tremelimumab, un anti-CTLA4, a obtenu un taux de réponse de 23%. Plusieurs essais de phase III  sont en cours :

• MYSTIC trial comparant durvalumab avec ou sans  tremelimumab à chimiothérapie,
• NEPTUNE comparant durvalumab et tremelimumab à chimiothérapie,
• CheckMate 227 comparant nivolumab à nivolumab + ipilimumab, ou nivolumab + chimiothérapie ou chimiothérapie.

Beaucoup de recherches restent à faire dont les grandes lignes sont esquissées par les auteurs portant sur  la meilleure façon d’administrer l’immunothérapie, le choix des patients, l’élaboration de stratégies intégrant ou non la chimiothérapie, le traitement des échappements à l’immunothérapie, la place de l’immunothérapie chez les malades qui ont une mutation addictive etc.

Cet article permettra à tous ceux qui ne sont pas familiers avec ces notions de suivre le développement passionnant de ces traitements qui, avec les thérapeutiques ciblées, transforment  radicalement l’avenir du cancer bronchique non à petites cellules.