Immunothérapie et crizotinib : attention à la toxicité hépatique.

Le traitement des patients ayant un réarrangement de ALK fait appel en premier lieu aux inhibiteurs de la tyrosine kinase mais les molécules inhibant les points de contrôles de l’immunité peuvent être prescrits chez ces patients dans le cas où le résultat des tests immuno-histochimiques concernant PDL1 est rendu plus rapidement que celui de ALK.  Certains praticiens débutent alors une immunothérapie sans connaître le statut ALK.  Néanmoins, la meilleure séquence thérapeutique reste à établir, à la fois en terme d’efficacité mais également en ce qui concerne les toxicités. 

Les auteurs de l'article publié ici ont repris les patients diagnostiqués au MAS général Hospital entre 2008 et 2018, avec des réarrangements ALK, ROS ou une mutation de Met exon 14. Le critère commun était la mise en route d’un traitement par crizotinib et l’évaluation de la toxicité hépatique était l’objectif principal. 

Au total 453 patients ALK + (n= 345), ROS1+ (n = 83), ou MET+(n= 25) ont été inclus. Onze patients ont reçu une immunothérapie (IO) avant le crizotinib, et  442 n’ont reçu que du crizotinib.  Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes sur les bilans hépatiques de base ou sur la présence de métastases hépatiques. On note que 5 des 11 patients ayant reçu une IO avant le crizotinib, ont développé une toxicité hépatique de grade 3-4 (45%  (CI95%): 14.9– 72.2]), dont  (27.3%) de grade 4. En comparaison, chez les patients qui n’avaient pas reçu d’IO on ne retrouve que 34 des 442 patients qui ont présenté une toxicité hépatique (8.1% [95% CI: 5.4–10.5) p < 0.0001. Aucun patient n’est décédé de cette toxicité.  Parmi les 5 patients IO+crizotinib qui ont présenté cette toxicité hépatique, 4 ont du arrêter le crizotinib. Aucune biopsie n’a été nécessaire. Aucun traitement par corticoïdes n’a été nécessaire. Tous ont récupéré à l’arrêt du traitement.

Il apparaît donc que le traitement séquentiel IO puis crizotinib augment de façon importante la toxicité hépatique du crizotinib (alors que les chiffres de toxicité du groupes crizotinib seul sont dans la fourchette habituelle rapportée dans les essais). Bien entendu il ne s’agit que d’une étude rétrospective et les explications de cette constatation ne sont pas connues, mais les auteurs recommandent donc, chez ces patients, un monitoring serré de la biologie hépatique