Inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR chez les patients EGFR sauvages : une méta-analyse

Cette méta-analyse coréenne pose la question de la comparaison de l'action des Inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de première génération à la chimiothérapie  chez les patients EGFR sauvages. Elle porte sur tous les essais qui ont comparé un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de première génération à une chimiothérapie en première ligne ou en deuxième et troisième ligne.

Onze essais qui ont posé cette question ont été retrouvés parmi 1947 articles identifiés comme possiblement intéressants. Ils ont inclus 1605 patients dont le statut sauvage était démontré.

Parmi ces essais, 4 essais concernaient la première ligne, 4 la deuxième et 3 la deuxième et plus. Tous utilisaient de l’erlotinib à 150 mg/jour ou du gefitinib à 250 mg/jour. Tous utilisaient une bithérapie en première ligne ou du docetaxel ou du pemetrexed en deuxième ligne à l’exception d’un essai qui en première ligne a utilisé de la vinorelbine orale.

Efficacité d’ensemble

La PFS était significativement allongée sous chimiothérapie (HR : 1,41; 95% CI, 1,10-1,81).

Le taux de réponse sous chimiothérapie était significativement augmenté sous chimiothérapie (16,8 vs 7,2%).

Aucune différence n’a en revanche été notée concernant la survie globale (HR : 1,08; 95% CI, 0,96-1,22)

Analyse en sous-groupes

Quatre sous groupes avaient été prédéfinis selon la ligne de traitement, l’ inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR utilisé (gefitinib ou erlotinib), l’origine ethnique et la méthode utilisée pour déterminer le statut mutationnel. Pour tous ces groupes les survies sans progression  restaient supérieures (significativement ou non) chez les malades traités par chimiothérapie.

Ces résultats étaient influencés par la méthode de détection des mutations : quand les techniques de séquençage direct étaient réalisées, il n’y avait pas d’augmentation significative de la survie sans progression ; cette augmentation n’apparaissait que lorsque des techniques plus sensibles étaient utilisées. 

Ces résultats doivent-ils modifier nos pratiques ?

L’application de ces résultats pour la première ligne est bien connue depuis les résultats de l’étude IPass : on doit commencer le traitement par une bithérapie à base de platine lorsque le statut mutationnel est sauvage.

L’application est plus discutable concernant la deuxième ligne. Dans cette indication, la supériorité de l’erlotinib sur un placebo avait été démontrée par l’étude BR21(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16014882). Toutefois,  une discussion importante  a eu lieu durant ces derniers mois à ce propos  depuis la publication des résultats de l‘étude italienne TAILOR qui faisait état d’une augmentation à la limite de la significativité de la survie globale sous docetaxel comparée à celle sous erlotinib en deuxième ligne chez les patients pour le quel le statut mutationnel sauvage était démontré.

Pour certains cet impact positif de la chimiothérapie  sur la survie globale justifiait l’abandon de l’erlotinib en deuxième ligne chez les patients EGFR sauvages. Pour d’autres, la question restait ouverte du fait d'importants problèmes  méthodologiques dans  l’étude TAILOR que Denis Moro-Sibillot  et al  ont bien résumés  dans une lette à paraître dans Lung Cancer et que ce dernier  commentait hier sur ce site (/prev-em-onco/3633).

Cette méta-analyse ne confirme pas la différence de survie globale qu’affirmait l’étude TAILOR. De ce fait, il nous semble que les cliniciens n’ont pas à changer leur pratique de la deuxième et troisième lignes concernant les patients EGFR sauvages : après avoir vérifié que leur malade ne pouvait pas être inclus dans un essai thérapeutique,  ils ont le choix entre le pemetrexed si, ce qui est rare,  le patient n’en a pas reçu en première ligne, ou le docetaxel ou l’erlotinib. Ils choisiront entre ces possibilités en fonction de  l’état général, du PS, des comorbidités, de ce qu’a reçu le patient en première ligne et de la toxicité qui en a résulté et des toxicités attendues de ces trois traitements.