Intérêt potentiel du groupage HLA de classe I dans la prédiction de l’efficacité des inhibiteurs de point de contrôle immunitaires ?

Le caractère imparfait des différents biomarqueurs utilisés pour tenter d’identifier les patients qui tirent bénéfice des inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (IO) poussent les équipent à rechercher d’autres signatures potentiellement discriminantes. C’est notamment le cas de l’équipe du MD Anderson qui a étudié l’intérêt potentiel du groupage HLA de classe I dans la prédiction de l’efficacité des IO chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules. 

La présentation de l’Ag est très dépendante du complexe HLA de classe I, il semble donc intéressant de rechercher un lien avec la réponse. Les auteurs ont collecté de façon prospective les données cliniques, pathologiques et moléculaires, des patients du MD Anderson inclus dans la base de données de janvier 2014 à mai 2018, soit au total 200 patients dont les données étaient exploitables. 

Des études préalables avaient montré que les allèles HLA A et B pouvaient être regroupés en une sorte de « super-types » car ils étaient associés à un meilleur devenir des patients avec un cancer bronchique non à petites cellules. Néanmoins, en analyse univariée, aucun de ces super types n’apparait associé à une meilleure survie sans progression  dans la série rapportée ici. Seul HLA A24 semblait, en analyse multivariée ajustée sur le sous type histologique, le statut mutationnel et les antécédents de radiothérapie, avoir un rôle négatif sur la PFS, sans atteindre le seuil de significativité (p=0.09), avec également une tendance pour une moins bonne OS (p=0.07). En analyse multivariée ajustée sur le statut PDL1 (qui apparaissait corrélé à l’OS), aucun super types n’était significativement lié à l’OS. 

Certains allèles C (HLA-C) tels C03 :04, semblaient avoir un lien avec la PFS sans toutefois atteindre la significativité (p=0.09).

L’étude n’a pas confirmé le lien entre la survie et le caractère homo ou hétérozygote du groupe HLA (en analyse multivariée ajustée sur l’âge et le TMB, HR=1.28, 95% CI : 0.83-1.97 ; p=0.26). Ces résultats sont concordants avec deux séries académiques et un essai clinique évaluant l’association ipilimumab et nivolumab, mais différents d’une autre grande étude « tout cancer » qui montrait que le caractère hétérozygote ou homozygote  du complexe de classe I impactait  sur la survie sous IO. Les auteurs émettent l’hypothèse que cet impact pourrait être inférieur à celui de PDL1 (qui n’était pas pris en compte dans l’étude « tout cancer ») ou le la charge mutationnelle. Le type de mutation semble également plus important que la zygotie HLA (comme ALK ou EGFR ou encore STK11 qui sont plus fortement associés à un moins bon devenir). Les recherches de mécanismes de résistance primaires ou secondaires continuent, et la zygotie HLA de classe I ne semblent pas une piste aussi solide dans le poumon que ce que les premières études « toutes tumeurs » auraient pu laisser penser.