La charge mutationnelle estimée à partir d'un panel de gènes est-elle prédictive de la réponse à l'immunothérapie ?

Le caractère très imparfait de l’expression de PDL1 comme facteur prédictif de l’efficacité des inhibiteurs de checkpoint immunitaire, pousse à chercher des éléments complémentaires, voire alternatifs pour tenter d’identifier au mieux les patients potentiellement répondeurs.

Parmi ces biomarqueurs de substitution, la charge mutationnelle (tumor mutation burden : TMB) suscite beaucoup d’engouement. Elle reste néanmoins difficile à déterminer dans beaucoup de centres en pratique courante car elle nécessite un séquençage de l’ensemble du génome. Une version s’en approchant avait été validée lors d’une présentation récente en congrès, permettant de valider le caractère prédictif d’une charge mutationnelle déterminée à partir d’un large panel de gènes sélectionnés (Foundation One). Les séquenceurs de nouvelle génération équipent la quasi-totalité des plateformes (tout du moins en France) et les données fournies par le séquençage d’un panel de gènes ciblé pourraient constituer une alternative intéressante. C’est tout l’objet de la publication rapportée ici, qui s’est intéressée à comparer une charge mutationnelle estimée à partir d’un panel NGS (n=240 patients ayant bénéficié de ce séquençage de 341 à 468 gènes sélectionnés et ayant été traités par immunothérapie) à la charge mutationnelle par séquençage de l’ensemble du génome (chez 49 patients) et de corréler les données au bénéfice clinique durable (c’est à dire réponse ou stabilité pendant au moins 6 mois).

On retrouve une excellente corrélation entre la charge mutationnelle déterminée par le panel de gène sélectionné et le séquençage complet (r = 0.86; P<0.001). La charge mutationnelle élevée déterminée par le panel NGS était corrélée à un bénéfice à 6 mois (P = .0062).  Le rôle de la charge mutationnelle a été évalué sur des patients non traités par immunothérapie et  on ne retrouve pas alors de rôle pronostique. Il s’agit véritablement d’un facteur prédictif. Il n’a pas été identifié de corrélation entre une anomalie d’un gène particulier du panel et une éventuelle sensibilité ou résistance aux traitements d’immunothérapie.

Il s’agit d’une étude mono-centrique qui ne permet donc pas de valider de façon incontestable ce panel de gènes. Certaines données d’efficacité des traitements ont été obtenues de façon rétrospective, incitant là aussi à la prudence dans les interprétations. Malgré tout, il s’agit d’une confirmation qu’un large panel de gènes sélectionnés en NGS peut donner des informations comparables à un whole exome sequensing, ce qui ne semble pas être le cas si le panel est trop restreint.