La chimiothérapie qu’il faut associer à l’immunothérapie dans les CBPC n’est peut-être pas l’association classique de cisplatine et de VP16

Le traitement du cancer bronchique à petites cellules métastatique n’avait pas évolué depuis près de trente ans, jusqu’à l’arrivée des inhibiteurs de points de contrôles immunitaire administrés en première ligne. Trois essais majeurs ont montré un bénéfice d’associer un anti PDL1 ou un anti PD1 à la chimiothérapie qui comportait un sel de platine (soit cis soit carboplatine) + étoposide. Même si certains patients semblent tirer un bénéfice majeur, le gain observé peut néanmoins sembler modeste en termes de médiane de survie sur l’ensemble des patients traités. Ce bénéfice notamment semble nettement moindre par rapport à ce qui est noté dans le cancer non à petites cellules (cf KEYNOTE 189). Les analyses présentées au congrès virtuel de l’ESMO 2020 des essais CASPIAN et IMPower 133, n’ont pas permis d’identifier de caractéristiques cliniques ou biologiques qui permettraient d’identifier un sous-groupe de patients qui tireraient ou à l’inverse ne tireraient pas de bénéfice de cette immunothérapie dans les formes disséminées de CPC. 

Les auteurs de la publication rapportée ici s’interrogent sur le rôle des molécules de chimiothérapie utilisées dans ces essais, pour expliquer ce bénéfice relativement modeste. Le cancer à petites cellules constitue pourtant un modèle plutôt favorable sur le papier puisqu’il présente une charge mutationnelle plus importante (considéré comme potentiel biomarqueur d’efficacité des immunothérapies). On note également une grande sensibilité à la chimiothérapie qui permet d’une part de relarguer ne nombreux néo antigènes, et d’autre part de réduire le volume tumoral et de fait l’environnement péri tumoral immunosuppresseur. 

Mais il est maintenant bien connu que les molécules de chimiothérapie n’induisent pas toutes le même potentiel de réponse de la part du système immunitaire, certaines molécules induisant une mort cellulaire qualifiée d’immunogène, certaines induisant des recrutements différents de cellules immunitaires, parfois actives (NK, LT CD4 ou CD8) et parfois  immunomodulatrices (Treg ou cellules dérivées de la moelle). Certaines molécules induisent des lésions puis une mort cellulaire qui survient en exprimant ou en relargant dans l’environnement des substances immunomodulatrices. L’élément important semble être la calrethiculine, qui est secrétée lors du stress du reticulum endoplasmique au moment de la mort cellulaire apoptotique précédée d’autophagie. Cette calrethiculine induit alors en surface un signal « eat-me » très important envers les cellules présentatrices d’Ag. 

In vitro, l’importance de l’expression de calrethiculine a été démontrée dans la survenue d’une activation immunitaire. Cette expression de calrethiculine ne survient pas avec l’etoposide. De même, le platine, en l’absence d’induction d’un stress du reticulum endoplasmique, ne peut intrinsèquement pas générer d’expression de calrethiculine. Les auteurs plaident pour un retour de la doxorubicine, utilisée dans les années 1980 dans le traitement du CPC mais qui avait été reléguée au second plan après la métaanalyse qui avait montré un bénéfice de l’association platine/etoposide. D’autres essais seraient certainement intéressants pour confirmer que ces constatations in vitro ont un réel impact in vivo.