La résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR reste en grande partie inexpliquée.

On sait qu’environ 70% des patients dont la tumeur présente une mutation activatrice de l’EGFR ont une réponse objective aux inhibiteurs de la tyrosine kinase  de l’EGFR. On sait aussi que malheureusement beaucoup de patients  ont secondairement une progression tumorale et qu’une fraction de ces patients ont alors une mutation de résistance T790M.

On connaît mal en revanche les mécanismes de résistance primaire. Quelques observations ont décrit l’association initiale, à une mutation activatrice de l’EGFR, d’autres anomalies génétiques (KRAS, MET, PTEN). De même des dérugalations de gènes suppresseurs de tumeurs (proapoptotiques), comme le gène BIM, ont été évoquées. Il a été montré qu’une délétion de BIM pourrait induire une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase  de l’EGFR.

Cette étude coréenne a été menée pour tenter de mieux comprendre les mécanismes e résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase  de l’EGFR.

Entre 2006 et 2011, 288 patients d’une database de Séoul ont reçu de l’erlotinib ou du gefitinib. Parmi ceux–ci, on disposait de suffisamment de données chez 197 d’entre eux qui ont constitué la population de cette étude. Il s’agissait dans 3/4 des cas de non fumeurs, et 63% étaient des femmes.  Près de la totalité de ces patients avaient un adénocarcinome.

Les caractéristiques des traitements reçus et de leurs effets sont indiquées sur le tableau ci-dessous :

Les PFS des patients répondeurs et des patients progressifs différaient considérablement : la PFS médiane des patients répondeurs était de 11,9 mois, alors que le taux de PFS à trois mois des 11 patients progressifs était de 94,4%.

Parmi les possibles facteurs prédictifs de réponse

-       ni la ligne de traitement,

-       ni le type de mutation activatrice de l’EGFR,

-       ni le tabagisme n’influençaient significativement la PFS.

-       De même un polymorphisme de BIM n’était pas lié à la réponse (polymorphisme vs sauvage : 11,9 vs 11,3 mois, p=0,7).

Parmi les 11 patients d’emblée progressifs (résistance primaire), ont été retrouvés :

-       une fusion ALK. Un traitement par crizotinib ultérieurement prescrit a été durablement efficace.

-       Une amplification de MET.

-       Une mutation T790M.

Il semble donc que les mécanismes possibles de résistance primaire soient très hétérogènes, qu’ils n’impliquent pas un polymorphisme de BIM,  et qu’ils ne puissent n’être identifiés actuellement que chez un petit nombre de patients.