Résistance à l’AZD9291 : plusieurs mécanismes possibles.

Les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR  de première et deuxième génération sont maintenant en grande partie connus : mutation T790M, amplification de MET, de HER2, d’EGFR, mutations de PIK3CA, transformation en cancer bronchique à petites cellules.

L’AZD9291 a une action remarquable chez les patients qui ont une mutation T790M (/prev-em-onco/3934) mais, après une réponse durant en moyenne 10 mois, peut acquérir une résistance liée à une résistance liée à une autre mutation EGFR,  C797S.

Deux cas clinques observés à Gustave Roussy montrent que d’autres mécanismes peuvent aussi être en cause.

Le premier patient est un homme de 54 ans ancien fumeur qui présente en juillet 2009 un adénocarcinome T2N2M1 (métastase cérébrale unique). Il est traité par radiothérapie stéréotaxique et chimiothérapie à base de platine puis radiothérapie thoracique. En octobre 2010, il présente de nouvelles métastases, cérébrale et fémorale  Il reçoit une radiothérapie fémorale et un traitement par gefitinib car il présente une mutation activatrice de l’EGFR (délétion 19). Trois ans plus tard, une nouvelle progression conduit à la mise en évidence d’une mutation T790M . Il reçoit lors de l’AZD9291 dans le cadre d’un essai clinique. Une excellente réponse de plus d’un an est alors observée avant une progression conduisant à de nouvelles biopsies : celles ci objectivent une amplification de HER2, la persistance de la délétion 19 et la disparition de la mutations T790M. Il n’y avait pas de mutation C797S. Un traitement par paclitaxel et trastuzumab (/le-depistage-du-cancer-broncho-pulmonaire-chez-les-travailleurs-de-lamiante ) est entrepris entrainant une stabilité tumorale.

La deuxième patiente est une non-fumeuse de 60 ans dont l’adénocarcinome a d’abord été traité par cisplatine et pemetrexed, puis en deuxième ligne, comme elle présentait une mutation activatrice de l’EGFR de l’erlotinib puis du gefitinib en deuxième ligne. Lors de la progression, après un an de traitement, une mutation T790M est découverte. Après avoir reçu plusieurs traitements elle est incluse dans un essai de phase I avec de l’AZD9291. Lorsqu’elle progresse, 10 mois plus tard une nouvelle biopsie montre une amplification de MET et elle entre dans un essai de phase I avec un MET inhibiteur.

Ces deux observations suggèrent qu’une amplification de HER2 ou de MET sont possiblement à l’origine de résistance à l’AZD9291.