L’activité de l’association immunothérapie-chimiothérapie est-elle dépendante du sexe ?

Les analyses en sous-groupes des différents essais thérapeutiques ayant testés des inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (IO) avaient montré des résultats discordant quant à une éventuelle différence d’efficacité liée au sexe. Une récente méta-analyse de la même équipe a récemment montré que les hommes avaient un meilleur devenir sous IO (anti CTLA4 ou anti PD1) que les femmes (cliquer ici). Cette fois les auteurs s’intéressent à l’association chimiothérapie+IO potentiellement plus efficace chez la femme. 

Le travail porte sur deux méta-analyses d’essais randomisés contrôlés. L’une s’intéressant aux essais ayant comparé CT versusCT+IO, l’autre aux essais comparant IO seule versusCT+IO. 

Dans la première, ce sont 8 essais randomisés (avec soit le pembrolizumab, soit l’atezolizumab, concernant soit toute histologie confondue, soit séparés entre les épidermoïdes et les non épidermoïdes, en fonction du design) qui ont pu être inclus pour l’analyse de la PFS. PACIFIC a également été inclus. Au total, l’analyse porte sur 4923 patients (67.9% d’hommes, 60% de CBNPC de type non-épidermoïde, 32% épidermoïdes et 8% des CPC). L’analyse montre que les hommes ont une réduction du risque de progression de 36% sous IO+CT par rapport à CT seule (HR : 0.64 95% CI 0.58-0.71). Le bénéfice apparaît plus important chez les femmes avec une réduction de 44% (HR 0.56, 95%CI 0.49-0.65). Le ratio de PFS était de 1.15 (95%CI 0.96-1.38). 

En terme d’OS (évaluable sur 2970 patients), on retrouve également un risque de décès inférieur chez les femmes (HR 0.48, 95%CI 0.35-0.67) par rapport aux hommes (HR 0.66 95% CI 0.66-0.87) mais cette fois le ratio est significatif (1.56 95%CI 1.21-2.01).

La seconde méta-analyse a testé IO seule versusIO+CT, et est basée sur 3974 patients (66.4% étaient des hommes, 68.9% de non épidermoïdes…). Au total, 2120 patients étaient traités par anti-PD1 seul, et 1854 patients par IO+CT. L’analyse montre que les hommes ont une réduction du risque de décès de 22% sous IO par rapport à CT standard (HR : 0.78 95% CI 0.60-1.00). Le bénéfice apparaît non significatif chez les femmes (HR 0.97, 95%CI 0.79-1.19). En revanche, les femmes tirent un bénéfice supérieur aux hommes de l’association CT+IO versusIO seule  (respectivement HR : 0.44 95%CI 0.25-0.76 et HR : 0.76 CI95% 0.64-0.91). 

Les différences liées au sexe en termes de toxicité et d’efficacité des différentes molécules sont bien connues. Les différences dans le cas présent peuvent également être au moins en partie liées à un système immunitaire différent dans la mesure où plusieurs gènes impliqués dans l’inactivation immunitaire sont portés par le chromosome X. Le climat hormonal peut également être impliqué dans la modulation du système immunitaire. 

Les patientes semblent tirer un bénéfice supérieur lorsque les IO sont utilisées en association avec la CT. Ceci vient d’être notamment démontré dans le cancer du sein triple négatif où l’IO seule n’apportait pas d’efficacité mais l’association IO+CT s’avère bénéfique, notamment en cas de statut PDL1 positif. 

Ces résultats sont issus de méta analyses et nécessiteraient d’être validés dans des études prospectives dédiées mais il est probable que des stratégies différentes en fonction du sexe seraient plus adaptées.