L’association d’une radiothérapie à une immunothérapie serait plus efficace que l’immunothérapie, même en dehors des champs de radiothérapie.

Deux études à petits effectifs ont exploré l’association d’une immunothérapie à une radiothérapie chez les malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules  métastatique : 

• L’étude PEMBRO-RT, une étude hollandaise de phase II dans laquelle les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules progressifs après une ligne de chimiothérapie étaient randomisés pour recevoir soit une immunothérapie par pembrolizumab seul,  soit cette même immunothérapie associée à une radiothérapie isolée sur un seul site métastatique. Soixante seize patients ont été randomisés.   L'objectif principal qui était le taux de réponse était presque atteint, celui-ci passant de 18% dans le bras standard à 36% (p=0,07). De plus la survie sans progression et la survie globale étaient augmentées mais de façon non significative (cliquer ici pour un accès gratuit).
• La deuxième étude nommée MDACC car menée principalement au MD Anderson est une étude de phase I/II dans laquelle des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques avec ces lésions pulmonaires et hépatiques  irradiables étaient randomisés de la même façon pour recevoir soit une immunothérapie par pembrolizumab seul,  soit cette même immunothérapie associée à une radiothérapie isolée sur jusqu’à 4 lésions pulmonaires ou hépatiques. Ils devaient de plus avoir au moins une lésion mesurable en en dehors du champ d’irradiation et la réponse sur cette ou ces lésion(s) était l’objectif principal. En tout 72 patients étaient évaluables pour la réponse et les taux de réponse en dehors du champ d’irradiation étaient de 38 % dans le bras expérimental versus 10 % dans le bras standard (cliquer ici pour un accès gratuit).

Dans la mesure où les effectifs de ces deux études ne sont pas importants, une analyse poolée de celles-ci a été réalisée à l’initiative des investigateurs des deux études et avec le soutien de MSD et ce sont les résultats de cette analyse qui sont présentés ici. 

Dans ces deux études, 200 mg de pembrolizumab  ont été administrés toutes les trois semaines. Dans l’essai PEMBRO-RT ce traitement était administré de façon séquentielle, moins d’une semaine après la fin de la radiothérapie. Dans l’étude MDACC, le pembrolizumab était donné conjointement à la première dose de radiothérapie. Les doses de radiothérapie n’étaient pas les mêmes : 24 Gy en 3 fractions  dans l’essai PEMBRO-RT et soit 50 Gy en 4 fractions, soit 45Gy en 15 fractions dans l’essai MDACC. 

Ainsi les données de 148 patients ont été groupées pour cette analyse, 76 ont reçu du pembrolizumab seul et 72 du pembrolizumab associé à la radiothérapie. La durée médiane de suivi était de 33 mois. 

L'objectif principal de cette étude poolée est la « best out-of-field response rate » c'est à dire la meilleure réponse en dehors du champ liée à l’effet abscopal, c'est à dire l’obtention d’une réponse en en dehors du site irradié (du fait de l’immunothérapie). 

Les réponses abscopales étaient significativement plus élevées chez les malades qui ont reçu une radiothérapie : 

• Les taux de meilleure réponse abscopale étaient de 19,7% sous pembrolizumab et de 41,7% sous pembrolizumab et radiothérapie (p=0,0039). 
• Le taux de contrôle abscopal était de 43,4% sous immunothérapie et 65,3% sous pembrolizumab et radiothérapie (p=0,0071).

Ces différences étaient d’autant plus importantes que l’expression de PD-L1 était élevée :

• 16,7 vs 37,9% si PD-L1 <1%.
• 21,4 vs 47,4% si PD-L1 de 1 à 49%
• Et 33,3 vs 46,2% si PD-L1 ≥50%. 

La survie sans progression médiane était significativement plus longue chez les malades ayant reçu une radiothérapie (9 vs 4,4 mois, HR = 0,67 (95% CI 0,45-0,99; p=0,045). Il en était de même de la survie globale  (19,2 vs 8,7 mois, HR = 0,67 (95% CI 0,54-0,84); p=0,0004). 

Les données de toxicité ne sont pas reprises. Les auteurs nous disent qu’elles étaient détaillées dans les publications de deux études et que les effets adverses de haut grade liés à la radiothérapie étaient rares.  Quand on se reporte à ces publications on voit tout de même que les pneumopathies de tous grades dans l’essai PEMBRO-RT passaient du bras standard au bras expérimental, de 8 à 26% et de grade 3 à 5 de 3 à 11%. Dans l’essai MDACC, il n’y avait qu’un cas de pneumopathie de grade 3 dans la phase I et 3 cas de pneumopathie de grade ≥3 dans la phase II. 

Ces données très préliminaires suggèrent que l’addition d’une radiothérapie à une immunothérapie augmente les taux de réponse en dehors des champs d’irradiation. Elles demandent à être confirmées dans de plus vastes études qui devront préciser quelle est la meilleure façon de combiner l’immunothérapie et la radiothérapie et quelle est la toxicité de cette association mais cette étude ouvre une voie qui nous semble particulièrement intéressante.