L’association durvalumab+tremelimumab est faisable et semble efficace dans le CBNPC : les résultats d’une étude de phase 1b multicentrique.

Les taux de réponses obtenus avec les inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité sont compris entre 15 et 25%, quelle que soit la molécule et indépendamment du statut PDL1 de la tumeur. Il reste à ce jour difficile de prédire l’efficacité des molécules même chez les patients PDL1 positifs. Il semble donc séduisant d’associer les inhibiteurs de points de contrôle entre eux comme dans cet essai qui combine un anti PD-L1 (durvalumab) et un anti CTLA4 (tremelimumab), dans le but d’obtenir de meilleurs taux de réponses, notamment en l’absence d’expression de PDL1 en IHC sur les cellules tumorales. Il semble en effet, à partir des études réalisées dans le mélanome,  que le bénéfice soit plus intéressant chez ces patients, alors que le gain semble moins net chez les patients PDL1 positifs (qui pourraient se contenter d’un anti PD1/PDL1).

Cet essai de phase 1b réalisé dans 5 centres Américains a inclus 102 patients et visait à déterminer la tolérance d’une association de durvalumab donné à différentes posologies (allant de 3 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 4 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines) associé au tremelimumab (donné à des doses allant de 1 à 10 mg/kg toutes les 4 semaines pour 6 cycles ou toutes les 12 semaines pour 3 cycles).  Il s’agit d’un design classique de phase 1 d’escalade de dose en 3+3 (si pas plus de 1 patient/6 ne présente de toxicité, l’escalade de dose continue) avec cohorte d’extension autorisée.  Les traitements étaient administrés pendant 12 mois ou jusqu’à progression.  Le suivi médian a été de 18.8 semaines. Au total, 80% des patients ont présenté au moins une toxicité liée au traitement, le plus souvent à type de diarrhée (32%), fatigue (24%) et prurit (21%). Les effets secondaires de grade supérieur ou égal à 3 étaient les diarrhées (11%), les colites (9%) et les élévations du taux de lipases sériques (8%). Quinze patients sur 43 ayant eu un effet secondaire supérieur ou égal à 3 ont recu des doses ultérieures. Les toxicités, quel que soit leur grade, ont été à l’origine (exclusivement ou partiellement) de 28% des arrêts de traitements. Il y a eu 3 décès attribués au traitement (myasthénie, péricardite et trouble neuromusculaire).

A partir des données de tolérance combinée à la pharmacocinétique, c’est finalement la dose de 20 mg/kg de durvalumab toutes les 4 semaines associée à 1 mg/kg de tremelimumab, qui a été choisie pour la phase d’expansion de cohorte (n=18). 

Concernant l’efficacité, 63 patients étaient évaluables, on note 17% de réponses objectives (temps médian d’obtention de la réponse 7.1 semaines, temps médian de durée de réponse non atteint), le taux de contrôle de la maladie à 24 semaines était de 29%. Sur le plan biologique, on retrouve une suppression complète de PDL1 soluble circulant, ce qui constitue un marqueur de l’efficacité du durvalumab. On note également un taux de lymphocytes activés circulants plus important qu’avec le durvalumab seul, témoignant de l’efficacité du tremelimumab, même à la dose de 1 mg/kg.

Il s’agit de résultats qui confirment ceux antérieurement rapportés dans le mélanome et associant le nivolumab et l’ipilimumab . Les phases III sont en cours dans le poumon avec ce double blocage, avec des posologies adaptées, permettant de rendre les toxicités acceptables et gérables. Affaire à suivre.