Le gefitinib et l’erlotinib sont-ils équivalents à l’afatinib pour le traitement des mutations EGFR non classiques ?

De 10 à 15% des mutations EGFR observées ne sont pas des mutations classiques (Del19 ou L858R de l’exon 21) et l’efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de première ou seconde génération sur ces mutations non classiques est variable mais il est admis que globalement les patients qui reçoivent des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de première ou seconde génération ont des taux de réponse plus bas et des durées de survie sans progression plus courtes.

Cette activité moindre est-elle identique selon que les patients reçoivent du gefitinib, de l’erlotinib ou de l’afatinib ?  

Pour répondre à cette question, les auteurs ont entrepris une étude rétrospective sur les dossiers médicaux de 1632 patients qui ont eu une recherche de mutation EGFR au China Medical University Hospital de Taiwan. Parmi ces patients, 840 mutations EGFR ont été détectées dont :

• 354 (42%) étaient exclusivement des délétions Del19,
• 356 (42%) étaient exclusivement des mutations L858R
• Et 130 (15,5%) étaient des mutations non classiques : 62 (47,7%) présentaient des mutations complexes (plusieurs mutations EGFR au sein de la même tumeur) et 68 une seule mutation non classique.

Parmi ces patients 59 ont reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de première ou seconde génération et 3 d’entre eux été exclus de l’analyse pour diverses raisons. La population étudiée comportait donc 56 patients dont :

• 32 (57%) ont reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération (gefitinib ou erlotinib)
• et 24 de deuxième (afatinib).

Les caractéristiques des patients des deux groupes n’étaient pas exactement les mêmes (nous reviendrons sur ce point).

Ces patients 56 ont été ensuite séparés en 3 groupes :

• Groupe 1 : insertions de l’exon 20 (n=5),
• Groupe 2 : mutations complexes associant une mutation non classique à une mutation classique (n=17)
• Groupe 3 : mutations non classiques exclusives ou mutations complexes associant une mutation non classique à une autre mutation non classique (n=34).

Il n’y avait pas de différence significative de traitement (première ou deuxième génération) entre les 3 groupes.  

Les taux de réponse étaient globalement supérieurs chez les patients traités par afatinib (62,5% vs 50%, p=0,35) globalement et pour les 3 groupes mais ces différences n’étaient pas significatives.

Pour l’analyse de la survie sans progression les 5 patients du groupe 1 ont été exclus (du fait de leur pronostic mauvais dans la littérature). Parmi les 51 patients analysés,  les 21 patients qui ont reçu de l’afatinib avaient une survie sans progression significativement supérieure à celle des 30 patients qui ont reçu du gefitinib ou de l’erlotinib (11 vs 3,6, p=0,03).

Les conclusions que proposent les auteurs sont que l’afatinib doit être le traitement de première intention des patients qui présentent des mutations non classiques. Effectivement cette étude apporte des arguments en faveur de cette attitude mais il faut se souvenir que ces résultats ont été obtenus avec de petits groupes de patients et que cette étude est rétrospective, ce qui veut dire que le choix du traitement ne s’est pas fait au hasard.  Surtout les caractéristiques des patients des deux groupes n’étaient pas exactement les mêmes, ceux qui ont reçu de l’afatinib étaient significativement plus jeunes, avaient un PS meilleur et étaient plus fréquemment non fumeurs (sans que ces différences n’atteignent la significativité). Bien que les auteurs aient cherché à corriger ces différence lors de l’analyse statistique, on ne peut exclure que la différence de survie sans progression observée ne soit pas explicables par ces différences entre les patients qui peuvent avoir en partie conditionné le choix du traitement.