Le microenvironnement des métastases cérébrales est-il différent de celui des tumeurs primitives ?

Des présentations récentes en congrès (et de plus rares publications ces dernières années) laissent penser que les inhibiteurs de points de contrôles immunitaires peuvent s’utiliser dans le cancer bronchique non à petites cellules  en cas de métastases cérébrales, sans générer d’excès de toxicité et en apportant un bénéfice, peut-être un peu inférieur aux atteintes extra-cérébrales mais non nul. On note toutefois que la plupart des données rapportées sont issues des essais cliniques dans lesquels les métastases cérébrales, pour pouvoir être inclues, devaient avoir été traitées et être stables sans corticothérapie depuis 4 semaines (autant dire que ces patients sont assez peu représentatifs de nos patients du quotidien). Outre la question du passage des différents anticorps monoclonaux à travers la barrière hémato-méningée, c’est tout l’environnement immunitaire péri métastatique qui est mal connu. 

L’étude qui est publiée ici par une équipe du MD Anderson, a comparé les caractéristiques moléculaires de métastases cérébrales opérées avec les caractéristiques de la tumeur principale, chez 39 patients (24 adénocarcinomes, 8 épidermoïdes, 4 carcinomes neuro endocrines à grandes cellules, et 4 autres types histologiques ; on notait une majorité de femme, l’âge médian était de 61 ans). Dans 37 cas, il s’agissait de résection de métastases métachrones.  Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie néo-adjuvant mais dans 7 cas une radiothérapie cérébrale préalable à la résection de la métastase, avait été effectuée. Différentes analyses étaient réalisées, notamment basées sur un panel d’expression de 770 gênes d’immunité et par un séquençage du récepteur béta des lymphocytes T (TCRb).

Les mutations les plus fréquemment retrouvées ont été p53, KRAS et EGFR. Les mutations étaient retrouvées identiques sur les deux sites chez 28 patients (71%), et 6 patients (15%) partageaient partiellement  seulement le profil mutationnel entre la localisation cérébrale et la lésion primitive. 

Concernant l’environnement immunitaire, les analyses retrouvent au niveau cérébral, significativement plus d’inhibition des mécanismes immunitaires, ou  d’activation des mécanismes impliqués dans l’immunosuppression (inhibition de la maturation des cellules dendritiques, modulation/inhibition de la réponse Th1, limitation de l’extravasation des leucocytes, diminution des molécules d’adhésion VCAM1…).

On notait de façon significative, moins de lymphocytes T infiltrant la lésion secondaire cérébrale qu’au niveau de la tumeur primitive (P<0.001). Néanmoins les clones cellulaires de lymphocytes étaient les mêmes.

Les auteurs se sont alors interrogés sur le rôle éventuel de la corticothérapie sur ces modifications locale autour des métastases cérébrales, mais aucune différence n’a été retrouvée entre les patients traités par stéroïdes et ceux n’en ayant pas reçu (mais la grande majorité des patients en ont reçu : 36/39). 

L’ensemble de ces constatations vont dans le sens d’une diminution de la migration des lymphocytes T au niveau des métastases cérébrales avec parallèlement une augmentation des mécanismes impliqués dans l’immunodépression, comparé à ce qui est constaté au niveau pulmonaire. Les auteurs ont également noté que la cellularité de la métastase cérébrale est généralement plus élevée que ce qui est noté au sein de la tumeur primitive, sans qu’il soit possible de savoir si cela est finalement la conséquence d’un système immunitaire localement déficient qui laisse proliférer plus aisément les cellules tumorales.

Il s’agit donc d’une étude intéressante mais qui demanderait à être confirmée avec plus de patients n’ayant pas reçu de corticostéroïdes afin de véritablement évaluer l’impact de cette classe médicamenteuse plus volontiers prescrites pour des métastases cérébrales avec œdème, que pour des tumeurs bronchiques opérables….néanmoins, si le rôle des stéroïdes est suspecté, cela valide le dogme de ne débuter les IO que lorsque les doses de corticoïdes sont les plus faibles possibles (habituellement inférieures à 10 mg/j)