Le nazartinib, un nouveau TKI de troisième génération : une étude de phase I-II

Le nazartinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération qui cible à la fois les mutations activatrices de l'EGFR et les mutation T790M qui a donné des résultats très intéressants in vitro.  Cet article rapporte les résultats d’efficacité et de tolérance d’une étude de phase I/II comprenant une étude de phase I d’escalade de dose suivie d’une étude de phase II. 

Les premiers critères d’inclusion ciblaient les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules étendu et présentant une mutation activatrice de l'EGFR Leu858R ou une délétion de l’exon 19 et une mutation T790M acquise après progression sous inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération. Ensuite, après un amendement, ces critères ont été élargis en autorisant des mutations usuelles ou des mutations rares, seules ou associées a une mutation T790M. 

Durant la phase I, les patients étaient traités à 7 niveaux de doses initiales augmentant de palier en palier de 75 à 100, 150, 200, 225, 300 et 350 mg par voie orale tant que la dose maxima tolérée (DMT) n’était pas atteinte. 

L'objectif principal de l’étude de phase I était la détermination de la DMT qui devra être retenue pour la phase II. 

Au 31 aout 2017, 180 patients ont été inclus et ont reçu au moins une dose de nazartinib.

Bien que la DMT ne soit pas atteinte, c’est finalement la dose de 150 mg qui a été retenue pour la phase II. 

Parmi les 180 patients inclus à ces 7 niveaux de doses, 179 (99%) ont eu un effet adverse (pas forcément lié au traitement) et ces effets sont décrits pour chaque dose de façon extrêmement détaillés. 

Pour les 73 patients qui ont reçu 150 mg, les principaux effets de tous grades sont très proches de ceux observés avec les autres  inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. Citons notamment 62% de rash, 40% de diarrhées, 34% de prurit, 30% de fatigue, 19 % de sécheresses cutanées, etc. Ses effets sont le plus souvent de bas grade. Toujours parmi ces 73 patients, 40 (55%) ont eu un effet de grade 3 ou 4 dont 8 (11%) rash et 6 (8%) pneumopathies.  

En ce qui concerne les évènements secondaires possiblement rapportés au traitement, on retrouve pour l’ensemble des 180 malades les mêmes effets  rapportés chez 163 (91%) patients avec 57% de rash de toutes catégories, 37% de diarrhées, etc. Plus d’un quart des patients (n=48, 27%) ont eu un évènements secondaires rapportés au traitement de grade 3 ou 4. 

A la dose recommandée de 150 mg/j, seulement 5 (7%) des patients ont eu une réduction de doses à cause du rash. 

Des effets adverses sévères suspects d’être liés au traitement sont survenus chez 16 (9%) patients dont 3 cas de diarrhées et 3 cas de pneumopathies (3%). Aucun décès n’a été rapporté au traitement. 

Les taux de réponse et de stabilité de l’ensemble des patients et des patients traités à 150 mg qui ont été inclus dans l’analyse d’efficacité figurent sur le tableau ci-dessous :  

Les taux de réponse et de stabilité ne différaient pas selon que les patients avaient ou non reçu préalablement un autre inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et les taux de réponse des patients qui avaient, a même temps qu’une mutation T790M, une délétion de l’exon 19 étaient plus élevés que ceux des patients qui avaient une  mutation T790M et une mutation L858R (61 vs 35%).

La durée médiane de réponse était de 11 mois et la durée médiane de survie sans progression était de 9,1 mois.  

Cette importante étude multicentrique de phase I-II permet de penser que le nazartinib aura sa place parmi les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération. Il semble à la lecture de ces résultats que, pour l’instant, on puisse s’attendre à une efficacité comparable à celle de l’osimertinib mais aussi à un profil de toxicité différent avec 27% d’évènements secondaires rapportés au traitement de grade 3 ou 4. Mais tout ceci demande à être confirmé.