Le pembrolizumab dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules

Cette étude de phase 1 multicentrique, internationale et à promotion industrielle avait pour but d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’un PD1 inhibiteur, le pembrolizumab, dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Parallèlement l’expression de PDL1 était étudiée en immunohistochimie sur les cellules tumorales.

Sur 1143 patients recrutés, 495 ont reçu au moins une dose de pembrolizumab, 182 dans une cohorte d’entrainement et 313 dans une cohorte de validation. Finalement 129 de la première cohorte ont été  retenus. Dans la deuxième, 223 avaient eu un traitement antérieur et 90 n’en avaient pas eu.

Caractéristiques de la population

Les tableaux mis en annexe (indispensables à la compréhension de l’article) donnent les caractéristiques de la population.

Un peu plus de la moitié des malades étaient des hommes, l’âge médian était de 64 ans, le quart d’entre eux étaient non fumeurs, le tiers avaient un PS à 0, et les 2/3 à 1. Respectivement 15,5 % et 2% avaient une mutation EGFR ou une translocation ALK-EML4. Les autres caractéristiques variaient en fonction des amendements successifs : si presque tous les patients avaient un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, certaines cohortes ont inclus des malades de toutes histologies, d’autres uniquement des non épidermoïdes (au total, il y a eu 17,2% d’épidermoïdes). Dans deux cohortes les malades étaient progressifs  après au moins 2 lignes de chimiothérapie, dans 2 autres après au moins une ligne et dans deux autres, représentant globalement 19% des malades, ils n’avaient pas reçu de traitement antérieurement  (ces cohortes étaient réservées à des patients exprimant PDL1). Dans une seule cohorte, les patients EGFR mutés ou présentant une translocation ALK-EML4 étaient exclus.

Les doses et séquences de traitement administrées ont varié au cours de l’étude :

-       6 ont reçu 2 mg/kg toutes les 3 semaines,

-       287 ont reçu 10 mg/kg toutes les 3 semaines

-       et 202 ont reçu 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

Toxicité

Des effets secondaires (fatigue, prurit et anorexie) sont survenus chez 70% des patients non influencés par la dose et le rythme d’administration. Il a été noté des réactions immunologiques au moment de la perfusion chez 3% des patients, une hypothyroïdie chez 6,9%, une pneumopathie chez 3,6%, dont un grade 3 ou plus chez 9 (1,8%) patients dont 1 décès.

Efficacité

Le taux de réponse global a été de 19,4%, supérieur chez les patients non traités (24,8% vs 18%). Il n’était pas influencé par la dose ou l’histologie. Les non fumeurs avaient un taux de réponse inférieur à celui des fumeurs ou anciens fumeurs (10,3 vs 22,5%).

La durée médiane de réponse a été de 10,4 mois chez les patients antérieurement traités et 23,3 mois chez les non antérieurement traités.

La PFS médiane a été de 3 mois chez les patients antérieurement traités et 6 mois chez les non antérieurement traités.

La durée médiane de survie a été de 12 mois pour l’ensemble des patients, 9,3 mois chez les patients antérieurement traités et 16,2  mois chez les non antérieurement traités.

Les résultats des traitements varient avec ceux de l’immunohistochimie. Ils sont présentés de façon complexe du fait des multiples sous catégories de patients, notamment antérieurement traité et selon qu’il s’agit ou non de la cohorte initiale ou de la cohorte de validation. De façon globale, l’expression de PDL1 d’au moins 50% des cellules tumorales est corrélée avec une meilleure réponse, une meilleure PFS et une meilleure survie.

Ces résultats sont particulièrement intéressants même s’ils sont extrêmement complexes à analyser, du fait de la grande hétérogénéité des populations étudiées. On ne peut pas ne pas penser par exemple que l’efficacité plus importante du pembrolizumab chez les patients dont au moins 50% des cellules tumorales expriment PDL1 n’est peut-être pas sans rapport avec le fait que les patients non traités, qui avaient une plus grande efficacité, avaient obligatoirement une immunohistochimie positive selon ce critère de 50%. De nombreuses études menées dans les cancers bronchiques non à petites cellules exprimant PDL1, dont plusieurs de phase III,  sont en cours et sont attendues avec impatience. C’est particulièrement le cas des deux études comparant le pembrolizumab à une chimiothérapie incluant du platine chez des patients non traités exprimant PDL1, et de l’étude comparant le pembrolizumab au docetaxel chez des patients traités (https://clinicaltrials.gov).