Le sonidegib, un inhibiteur de la voie Hedgehog dans les cancers bronchiques à petites cellules : une étude de phase I

La voie Hedgehog (Hh) refait parler d’elle cette fois dans le cancer à petites cellules. Son importance est connue de longue date en tant qu’élément d’initiation, de maintenance et de prolifération de ce type cellulaire. On sait également que ses ligands, Sonic Hh et Gli-1 (facteur transcriptionel) sont hyper exprimés dans les CPC.

L’étude de phase I mono-centrique  publiée par Pietanza et al. a évalué le sonidegib à dose croissante chez des patients ayant un cancer bronchique à petites cellules  de forme disséminée, en association avec une chimiothérapie classique platine/etoposide puis en maintenance.

Au total 15 patients ont été inclus de mars 2012 à septembre 2014, à des doses allant de 200 mg à 800 mg sans que des toxicités limitantes soient observées. Tous ont néanmoins présenté au moins un effet secondaire, mais les toxicités de grades 3-4 les plus fréquentes ont été les neutropénies (53%) dont 7% de neutropénies fébriles, l’anémie (33%) et l’hypokaliémie (13%). La plupart des toxicités survenaient au cours de l’association avec la chimiothérapie, seul un patient a présenté une élévation des CPK et une insuffisance rénale aigue au cours de la phase de maintenance par sonidegib. Quatorze patients étaient évaluables pour la réponse (un patient est décédé pendant le traitement avant toute évaluation). On notait 11 réponses partielles et 3 stabilités. Dix patients sont passés en maintenance, et parmi eux, 3 ont présenté une réduction tumorale sous sonidegib seul.

La médiane de survie sans progression était de 5.5 mois et de survie globale  de 19.7 mois. Les auteurs se sont par ailleurs intéressés au taux de cellules tumorales circulantes. Il apparaît en analyse univariée que ce taux en début de traitement est corrélé à une moins bonne survie globale, les patients ayant plus de 200 CTC ayant une survie de 6.2 mois, les autres de 25.7 mois. De même, la persistance d’un taux élevé après 2 cycles est associée à une moins bonne survie (5.5 mois si persistance de CTC versus 25 mois si CTC non détectables).

L’objectif principal de cette étude était de définir la dose de sonidegib administrée en phase II (c’est la posologie à 800 mg qui est retenue). Il est bien évident que l’évaluation de la réponse sur 15 patients ne permet pas de voir se dégager un éventuel signal d’efficacité même si le rationnel de l’utilisation de cette voie paraît solide. On notera tout de même deux patients (un sous 400 mg, un sous 800 mg) qui ont présenté d’exceptionnelles survies sans progression à plus de 27 mois, ce qui en soit pourrait être considéré comme un signe encourageant.