Quels sont les mécanismes de résistances à l’Afatinib ?

Les données concernant la fréquence des mutations T790M identifiées sur les nouvelles biopsies des patients mutés EGFR lors de leur progression sous traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR ont été obtenues chez des malades qui recevaient un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de première génération le gefitinib  ou l’erlotinib. Les mêmes mécanismes sont-ils en cause  avec l’afatinib ? C’est la question à laquelle souhaitent répondre les auteurs de cette étude qui concerne les patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR, traités par afatinib  et biopsiés au moment de l’apparition d’une résistance au traitement.

Vingt-quatre patients ont été enrôlés dans cette étude prospective sur une période de 2 ans.  Dès leur entrée dans cette étude, les patients étaient informés de la perspective d'une nouvelle biopsie lors de la progression et signaient un consentement pour cet examen.

Tous avaient une mutation initiale de l’EGFR : délétion 19 (n=10), Mutations L858R (n=8), ou mutations rares (n =6).

Une réponse partielle a été observée chez 14 patients et 7 patients ont eu une stabilité tumorale. La survie sans progression  médiane était à 11,4 mois et la médiane de survie à 20,8 mois.  

Au moment de la progression sous afatinib, seulement 14 biopsies ont été réalisées chez ces 24 patients, dont 11 ont rapporté un matériel suffisant pour permettre une analyse moléculaire :

• toutes ont montré la persistance de la mutation initiale.
• Une mutation T790M a été observée chez 4 patients
• et une amplification de MET chez un patient.
• Aucun cas de transformation en cancer bronchique à petites cellules n’a été observé.

C’est étude, bien qu’elle porte sur des effectifs réduits, montre que la mutation T790M est la principale cause de résistance chez les patients traités par afatinib  comme elle l’est chez les patients traités par gefitinib ou erlotinib. Elle confirme aussi que la « rebiopsie » n’est pas toujours réalisable, même dans une étude prospective dans laquelle les malades ont accepté cette « rebiopsie » dés l’entrée dans l’étude. Ce pourcentage  de cas ou les « rebiosies » ne sont pas possibles est même particulièrement élevé dans cette étude.

Les auteurs insistent à juste titre sur l’important progrès que représente le développement des techniques non invasives pour la recherche de ces mutations.