L’évolution de l’ADN tumoral circulant est-elle liée à la réponse à l’immunothérapie ?

Les imperfections du statut PDL1 comme biomarqueur sont bien connues. La nécessité de développer d’autres outils permettant d’identifier les patients les plus à même de répondre, avant ou au début du traitement, paraît indispensable. C’est l’objet de cette publication de Nicolas Guibert et al qui a évalué l’évolution de l’ADN tumoral circulant en début de traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Le but de l’étude était de déterminer si la baisse de l’ADNt circulant était corrélée à la réponse. 

L’étude a porté sur 187 patients issus de l’essai IMMUNOPREDICT (NCT02827344) traités en deuxième ligne par inhibiteurs de point de contrôle, où des échantillons sanguins étaient prélevés (cellules tumorales circulantes, ADNt circulant et cellules sanguines périphériques). Les patients étaient classés en “répondeurs” (Réponse à la première évaluation et PFS > 6 mois) et “non- répondeurs” (progression à la première évaluation). Les échantillons sanguins étaient prélevés avant initiation du traitement et un mois après le début. Les analyses des échantillons étaient réalisées en aveugle des caractéristiques cliniques (histologie, tabagisme, statut PDL1, et la réponse au traitement). 

Parmi les 86 patients évaluables, 39 sont considérés comme répondeurs (PFS > 6 mois) et 47 ont présenté une progression. La PFS médiane pour l’ensemble de la population évaluable (n = 86) était de 7 mois. 

Les patients sans ADNt circulant détectable avaient une PFS de 3.5 mois.  Cette constatation est assez étonnante dans le sens ou l’absence d’ADNtc est habituellement un facteur de meilleur pronostic. Même si les petits effectifs ne permettent pas de tirer de conclusion de ce constat, les auteurs évoquent la possibilité que l’absence d’ADNtc soit un reflet d’une faible charge mutationnelle ce qui expliquerait la moindre efficacité des inhibiteurs de point de contrôle.

Tous les patients ayant une altération moléculaire (1 ALK et 5 EGFR) ont progressé à la première évaluation (PFS médiane 2 mois). Les patients avec une mutation de  PTEN ou de STK11 ont présenté une évolution défavorable comparés aux autres patients (HR 8.9, p = 0.09 pour PTEN; HR 4.7, p = 0.003 pour STK11).  A l’inverse, les patients avec des mutations KRAS ou une mutation de TP53 présentaient de meilleurs résultats (HR 0.36, p=0.011 pour TP53; HR 0.46, p = 0.11 pour KRAS). 

Les patients qui présentent une diminution de l’ADNtc à un mois, présentent une meilleure PFS (médiane à 10 mois (95%CI 8–18)) que les patients chez lesquels l’ADNtc augmente (médiane de PFS à 2 mois (95%CI 1.5-ND)). De plus, 74% des patients avec une diminution d’ADNtc étaient toujours répondeurs à 6 mois comparés à  16% pour les patients dont l’ADNtc avait augmenté à un mois. 

Il s’agit certes d’une étude rétrospective mais qui pourrait amener à une validation prospective pour guider la conduite du traitement sans avoir besoin de nouvelle biopsie tissulaire.