L’expression de BRCA1-RAP80 ne permet pas de guider la chimiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules

La protéine BRCA1 est impliquée dans la réparation des dommages de l'ADN et des données expérimentales indiquent qu’elle agit fortement dans les mécanismes de résistance au platine. Dans une ancienne étude du Spanish Lung Cancer Group (SLCG), aucune différence de durée de survie liée aux taux de BRCA1 n’a été démontrée chez des patients traités par cisplatine et gemcitabine, cisplatine et docetaxel ou docetaxel. En revanche les taux de survie étaient influencés par la Receptor-associated protein 80 (RAP80) qui, étudiée en même temps que BRCA1, était un facteur prédictif dans une étude de phase II (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19415121).

Basée sur ces résultats, le SLCG a monté un essai de phase III  académique dont il a effectué la promotion. A cette étude ont collaboré des investigateurs de France, du Benelux et d’Arabie Saoudite. Dans le même temps, une étude chinoise de phase II était menée  avec un design identique. 

Cette étude comparait dans des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIB ou IV :

-       un traitement standard par cisplatine et docetaxel,

-       à un traitement expérimental ou les patients recevaient, selon l’expression de BRCA1 et de RAP80 (dont la lecture était centralisée) soit cisplatine et gemcitabine, soit cisplatine et docetaxel, soit docetaxel en monothérapie. 

L’objectif principal de l’étude de phase III était la survie sans progression : 372 événement étaient nécessaires pour détecter une augmentation de la survie sans progression  de 5,2 mois dans le bras contrôle à 7,8 mois dans le bras expérimental. Dans l’étude chinoise de phase II la survie sans progression  était également l’objectif principal mais l’objectif était un HR de 2,80 et 72 événements étaient nécessaires.

Parmi 1116 patients de l’essai de phase III dont l’éligibilité a été étudiée, 382 ont été randomisés et 279 ont été analysés. Dans l’essai chinois, sur 226 patients dont l’éligibilité a été examinée, 124 ont été randomisés.

Dans l’étude du SLCG, la survie sans progression  était inférieure dans le bras expérimental par rapport au bras contrôle (4,38 mois versus 5,49 mois). Dans l’étude chinoise il en était de même : (3,78 mois versus 4,74 mois).

Dans l’étude de phase III  la survie globale  était également significativement supérieure dans le bras contrôle (12,6 mois vs 8,5 mois).

Cette intéressante étude internationale illustre bien les difficultés qu'il y a de mener de tels essais internationaux basés sur l’analyse de biomarqueurs  : dans l’étude de phase III  sur 1116 patients dont l’éligibilité a été examinée, seulement 382 ont été randomisés et ce n’est que 279 (le quart des patients screenés) qui ont été analysés dans une analyse qui n’a pas été faite en « intention de traiter », mais qui a été  limitée aux seuls patients dont la participation a été strictement conforme au protocole de l’essai.

L’importante différence de survie rapportée pose question car il n’est pas habituel de voir des études dans lesquelles  la survie des patients du bras contrôle soit de 50% supérieure à celle des patients du bras expérimental.  Il est probable, comme le suggèrent les auteurs, que le bras monothérapie par docetaxel ait largement contribué à « tirer vers le bas » ces résultats. On retiendra en faveur de cette hypothèse  que dans l’essai randomisé historique comparant en première ligne docetaxel et soins de confort au seul docetaxel la médiane de survie des patients sous docetaxel n’était que de 6 mois (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10699688).