L'immunochimiothérapie néoadjuvante est-elle réalisable dans la pratique courante ?

L’intérêt de l’association de chimiothérapie avec l’immunothérapie dans une situation néo adjuvante a été clairement démontré sur modèle murin avec l’obtention de réponse histologiques majeures (<10% de cellules tumorales viables) voire complète dans un grand nombre de cas.  Les essais cliniques rapportés récemment ont confirmé ce bénéfice chez des patients notamment à des stades relativement avancés (IIIA opérables). Mais la chirurgie réalisée après imprégnation par des inhibiteurs de points de contrôle était dans certaines études rapportée comme plus complexe avec de potentielles complications post opératoires qui pourraient contre balancer le bénéfice du traitement.  La publication résumée ici est une série de vie réelle qui rapporte les résultats d’un seul centre de Shanghai pour des patients opérés d’un CBNPC après avoir reçu une association de chimiothérapie avec soit du Nivolumab, soit du Pembrolizumab. L’objectif principal était de déterminer les taux de réponses pathologiques majeures (RPM), les objectifs secondaires associaient les taux de réponses (RECIST 1.1), les taux de réponses pathologiques complètes (cPR), la DFS et les toxicités.  Il s’agit de données rétrospectives de 76 patients consécutifs, majoritairement de sexe masculin (95%), et de type histologique épidermoïde (65%). La plupart des patients avaient des tumeurs de stade III (IIIA 54% et IIIB 38%) avec extension N2 dans 78% des cas. Une majorité de patients (68%) ont reçu deux cures en néo-adjuvant, 28% ont reçu 3 cycles et 6% ont reçu 4 cycles. 

Tous les patients opérés étaient R0. Parmi eux, 63% ont été opérés par vidéothoracoscopie et seuls 2 ont dû subir une conversion en thoracotomie. On note que pour 25 d’entre eux, une pneumonectomie était jugée nécessaire avant le traitement néo adjuvant et finalement 15 ont pu avoir une épargne fonctionnelle (lobectomie ou sleeve lobectomie). En termes de réponse selon les critères RECIST 1.1, 57 patients (75%) ont présenté une réponse partielle et 19 (25%) une stabilité. Une réponse pathologique majeure était retrouvée chez 40 patients (64%) dont 28 avec une réponse complète. On notera que 5 et 3 patients considérés en stabilité selon RECIST étaient en fait en réponse majeure histologique ou réponse complète respectivement. De plus, 42 patients N2 initialement ont présenté un downstaging ganglionnaire en N0 ou N1.

Les effets secondaires les plus fréquents ont été un bullage prolongé et des pneumopathies, n’ayant toutefois pas entrainé de mortalité peri opératoire. Il n’est pas noté de différence en termes de complications post opératoires que les patients aient reçu du pembrolizumab ou du Nivolumab. Aucun patient n’a dû réduire son traitement néo adjuvant en raison de toxicité sévère. 

Il s’agit certes d’une étude monocentrique rétrospective mais qui valide en situation de vie réelle les données rassurantes des essais cliniques publiés récemment. L’immunothérapie en préopératoire permet d’avoir des effecteurs moins extenués par la présence prolongée de la tumeur et permet de cibler des néoantigènes probablement plus homogènes et toujours présents (ce qui n’est plus le cas en adjuvant). L’autre avantage est bien sûr le nombre réduit de cycles permettant d’espérer une diminution des effets secondaires immuno-induits et de la toxicité financière. Enfin, et cela semble se confirmer en vraie vie, le faible nombre de cycles n’induit pas de modifications histologiques qui compliqueraient de façon rédhibitoire la chirurgie et entrainerait une surmortalité jugée inacceptable.