L’immunohistochimie suffit-elle pour initier un traitement anti-ALK ?

Le réarrangement de ALK, avec un partenaire, généralement EML4, constitue une cible particulièrement intéressante sur le plan thérapeutique avec très TKI de générations successives qui ont considérablement changé le cours naturel de cette pathologie.

Le diagnostic de cette anomalie reposait initialement sur une technique de fluorescence par hybridation in situ (FISH) pour confirmer le réarrangement. Plus récemment les études avec le ceritinib (anti ALK de deuxième génération) ont inclus les patients sur la positivité exclusive de l’immunohistochimie (IHC). La corrélation apparaissait suffisamment forte entre l’IHC et la FISH pour considérer que l’on pouvait se passer de cette dernière pour traiter les patients par anti ALK. Néanmoins, il était recommandé de réaliser tout de même la FISH en cas de négativité de l’IHC chez des patients particuliers (absence de tabagisme sans autre anomalie moléculaire identifiée, épanchement de séreuses, réponses particulièrement bonne au pemetrexed..) considérant que l’existence de faux négatifs en IHC pouvaient justifier cette recherche.

L’étude de Li et al montre qu’effectivement il peut exister des discordances entre les deux techniques et que ces patients peuvent tirer un réel bénéfice des anti ALK. L’étude a porté sur 3128 patients inclus entre mars 2013 et janvier 2016. Les prélèvements cytologiques ne faisaient l’objet que d’une FISH mais les pièces opératoires et les biopsies étaient analysées en FISH (considérée comme positive si plus de 15% des cellules montraient une séparation des points de fluorescence) et IHC (effectuée par Ventana medical system, clone D5F3). Pour 14 patients ayant une FISH négative mais une IHC positive, une analyse en NGS a été effectuée. Huit (57.1%) présentaient un réarrangement EML4-ALK de différents variants, parmi eux, 5 avaient également une mutation de p53, un avait une mutation de PTEN, et deux n’avaient aucune autre mutation. On notera que sur les 14 patients ayant une IHC positive et FISH négative, 3 n’avaient aucune anomalie de fusion de ALK.

Sur le plan clinique, 4 patients parmi ces 14 ont été traités par crizotinib aux posologies habituelles. Trois d’entre eux étaient ceux qui n’avaient aucune anomalie de ALK retrouvée en NGS, le 4eme avait un taux de réarrangement de 46.8% ALK-EML4 retrouvé en NGS. On note chez ces patients 100% de réponse et une PFS médiane de 19 mois. Le patient avec les 46.8% de cellules réarrangées est celui qui finalement a présenté la moins bonne PFS, à 13 mois, les autres étant à 20.7 mois.

Cette étude effectuée sur un très large échantillon de patients réhabilite l’IHC qui finalement est le reflet de l’expression protéique de l’anomalie moléculaire au niveau du gène, et donc la véritable cible des TKI. Elle replace également le NGS dont on attend toujours beaucoup mais qui dans le cas présent n’apporte finalement pas d’information primordiale dans la prédictivité du résultat clinique sous crizotinib.

En pratique courante, il ne semble donc pas être condamnable de débuter le TKI sur la base des résultats de l’IHC en attendant la confirmation par FISH et si d’aventure celle ci se révélait négative, de faire une analyse NGS si le patient semble tirer un bénéfice du TKI. Au moindre doute sur l’efficacité du TKI il conviendrait alors d’envisager une chimiothérapie.