L’immunothérapie doit-elle être basée sur des néo-antigènes spécifiques ou sur les anomalies moléculaires les plus fréquentes ?

L’immunothérapie active, utilisant des vaccins pour stimuler la réaction immunitaire, s’est développée dans le cancer bronchique depuis quelques années en connaissant des fortunes diverses. L’hétérogénéité des antigènes utilisés (Ag du groupe Testis, MAGE, MUC1…) aussi bien que le mode d’immunisation (peptides, vecteurs viraux…) peuvent expliquer les différences d’efficacités constatées. L’étude publiée par l’équipe japonaise de T Karasaki (1) a comparé une stratégie d’immunothérapie basée sur des néo-antigènes spécifiques individualisés, à une immunothérapie « standard » basées sur les anomalies moléculaires les plus souvent retrouvées dans un panel de patients (issus d’une base de donnée). Les patients de l’étude (n=15) , âgés de 41 à 81 ans, avaient été opérés et faisaient l’objet d’un séquençage de l’exome en totalité (whole-Exome Sequencing) afin de tenter d’identifier des anomalies moléculaires susceptibles de servir de néo-antigènes (Le même séquençage était effectué sur du tissus sain adjacent). Le nombre médian d’anomalies sur les séquences codantes était de 96 dans les adénocarcinomes et de 248 dans les carcinomes épidermoïdes. Les peptides ayant le plus d’affinité pour les complexes majeurs d'histocompatibilité (CMH) des allèles des groupes HLA-A, HLA-B et HLA-C de chaque patient, étaient retenus.

Ces anomalies étaient comparées à des mutations issues de bases de données, chaque anomalie moléculaire retrouvée chez plus de 1% des patients enregistrés constituant un néo-antigène potentiel. La comparaison de ces anomalies fréquentes à ce qui a été retrouvé par whole exome sequencing chez les patients, fait apparaître d’importantes différences, permettant de penser que l’utilisation d’un vaccin « standard » identique pour tous les patients, amènerait à manquer un grand nombre de néo antigène.

De plus, l’affinité des peptides pour le CMH varie considérablement d’un patient à l’autre, et la présence d’une anomalie moléculaire, même si elle partagée par un grand nombre de patient, ne constitue pas forcément un néo-antigène efficace.

Cette étude suggère qu’il est préférable d’identifier chez un patient donné, les anomalies moléculaires qui auront le plus de chance de se comporter comme des néo-antigènes efficace, dans une stratégie de vaccination. Néanmoins, la mise à disposition d’un vaccin « standard » pourrait être intéressante lorsque l’on identifie chez un patient, des anomalies moléculaires présentes dans ce vaccin.

Cette stratégie de vaccination « personnalisé » se heurte à différents défis techniques (faux positifs ou au contraire véritables mutations somatiques non identifiées…) qui devront encore faire l’objet d’amélioration, mais le concept est séduisant et les résultats d’une telle vaccination pourraient même être potentialisés par l’ajout d’inhibiteurs de checkpoints (cliquer ici).

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