Lorlatinib chez les patients ROS1 positifs : une étude de phase 1-2

La grande majorité des patients qui présentent un réarrangement de ROS1  répondent au crizotinib (cliquer ici) ou au ceritinib (cliquer ici), mais la plupart des patients développent secondairement une résistance qui se traduit souvent par l’apparition de métastases cérébrales. 

On sait depuis le début du développement du lorlatinib que cet anti-ALK de troisième génération est actif non seulement sur ALK mais aussi sur ROS (cliquer ici)  et le but de cet article est de rapporter les résultats d’une importante étude de phase 1-2 à promotion industrielle qui a été menée dans 28 hôpitaux de 12 pays.

Pour être éligibles à cette étude, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules avec réarrangement ROS1 défini par FISH, RT-PCR ou NGS, et un PS ≤2. Ils pouvaient avoir des métastases cérébrales si elles étaient asymptomatiques. Un traitement par immunothérapie, une infection active, une pneumopathie interstitielle diffuse sévère, des maladies psychiatriques ou des antécédents cancéreux dans les 3 dernières années représentaient les principaux facteurs d’exclusion. 

Le lorlatinib était administré durant la phase I à des doses croissantes de 10 mg/jour à 100 mg 2 fois par jour et à 100 mg 1 fois par jour durant la phase II. 

L'objectif principal était la réponse globale et la réponse cérébrale. Les principaux objectifs secondaires étaient la durée de réponse, la durée de réponse cérébrale, le temps jusqu’à la première réponse, le temps jusqu’à la première progression cérébrale et la survie sans progression.

De janvier 2014 à octobre 2016, 69 patients ont été enrôlés dont 12 dans l’étude de phase I et 47 dans l’étude de phase II. Parmi ceux-ci, 21 n’avaient reçu aucun inhibiteur de la tyrosine kinase et 40 avaient reçu du crizotinib. Comme le montre le tableau ci-dessous, les taux et durées de réponse ont été importants et ceci particulièrement chez les patients qui n’avaient pas reçu d’inhibiteur de la tyrosine kinase :

A la date de point, 13/21 des patients qui n’avaient pas reçu de TKI et 23/40 qui avaient reçu du crizotinib ont progressé ou sont décédés : la survie sans progression médiane était de 21 mois chez les patients qui n’avaient pas reçu de TKI  et de 8,5 mois chez ceux qui avaient reçu du crizotinib. 

En ce qui concerne les événements secondaires rapportés au traitement :

-       32 (46%) étaient de grades 1 et 2 : il s’agissait surtout d’hypercholestérolémie (65%), d’hypertriglycéridémie (42%), d’œdèmes (39%), de neuropathies périphériques (35%), d’effets cognitifs (26%), de prise de poids, de troubles de l’humeur, de fatigue, et d’augmentation des transaminases.

-       30 (43%) étaient de grade 3 : il s’agissait essentiellement d’hypercholestérolémie (12%) et d’hypertriglycéridémie (19%),

-       4 (6%) étaient de grade 4 : 2 hypercholestérolémies, une augmentation des AST eu une des GGT.

-       Aucun décès n’a été rapporté au traitement. 

Le lorlatinib a donc une activité importante chez les patients qui présentent une translocation de ROS1. Cette activité reste élevée chez ceux qui ont des métastases cérébrales. Cette activité importante existe quelque soit le traitement antérieur  que les patients aient été traités ou non au préalable par crizotinib.