Même lorsqu’existe une contre-indication à la chimiothérapie, un traitement de première ligne par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ne doit être proposé que chez les patients qui présentent une mutation.

Est-ce qu’un traitement par erlotinib en première ligne est utile chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules étendus inaptes à recevoir une chimiothérapie et non sélectionnés ?  C’est la question à la quelle répond ce grand essai prospectif de phase III qui a recruté, dans 78 centres anglais, 670 patients de PS ≥2 ou atteints de sévères comorbidités ou les deux Ils étaient randomisés entre Erlotinib ou placebo. L’objectif principal de l’essai était la survie globale. Cette étude était financée par Cancer Research UK avec une subvention de Roche pour les études translationnelles, mais sans aucune implication dans l’étude elle-même ni dans l’écriture des résultats.

Seize patients dans le groupe erlotinib et 7 dans le groupe placebo n’ont pas commencé le traitement (décès ou progression) et la compliance au traitement (définie par la prise du traitement pendant au moins 75% de la période dans l’essai) a été de 58% dans le bras erlotinib et de 63% dans le bras placebo.

Six cent cinquante sept patients sont décédés, 93% des décès étant liés à une progression de la maladie.

Aucune différence de survie n’a été notée (3,7 vs 3,6 mois) mais la PFS a été significativement augmentée (HR 0,80, 0,68–0,93, p=0,0054) mais l’augmentation médiane était minime (2,8 vs 2,6 mois).

Les effets adverses de grade 3-4 étaient élevés dans les 2 bras, sans différence significative  (75% dans le bras erlotinib vs 70% dans le bras placebo) ; un grand nombre d’effets adverses étaient probablement liés à la maladie, il y avait par exemple 59% de dyspnée de grade 3-4 dans le groupe erlotinib et 64% dans le groupe placebo. De façon attendue seuls les rash et les diarrhées étaient significativement différents.

Les patients du groupe erlotinib ont significativement augmenté leur qualité de vie.

Parmi les facteurs cliniques dont l’analyse était prévue, seul le rash cutané était pronostique (HR 0,24, 95% CI 0,16–0,35, p<0.0001). Ni le sexe, ni le fait d’avoir un adénocarcinomes, ni la tabagisme n’étaient pronostiques.

La médiane de survie était de 6.2 mois chez les patients qui recevaient de l’erlotinib et avaient un rash, 2.9 mois chez ceux qui recevaient de l’erlotinib et n’avaient pas de rash et de 4.1 mois  (c'est à dire supérieur à celle des malades traités sans rash) chez les patients du groupe placebo.

L’ADN n’a été accessible que chez 390 patients (58% de la population) et seulement 28 (7%) avaient une mutation activatrice de l’EGFR tandis que 19% avaient une mutation KRAS.

• Chez les patients mutés EGFR la médiane de survie globale était de 10,4 mois chez les 17 patients traités par erlotinib vs 3,7 mois chez les 11 traités par placebo. Tous les patients de ce groupe traités par erlotinib ont eu un rash.
• L’état mutationnel KRAS positif n’était pas lié à la survie.

Cette étude vient démontrer chez des patients en mauvais général ce qu’avait déjà démontré chez des patients aptes à recevoir une chimiothérapie l’étude IPASS (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19692680) : les facteurs cliniques ne suffisent pas pour sélectionner les patients qu’on doit traiter par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. Seule la recherche de mutation compte. Si la recherche de mutation n’est pas accessible, la survenue d’un rash est le seul facteur clinique réellement prédictif.