Mésothéliome et Cediranib en première ligne : les premiers résultats de l’étude de phase I/II du SWOG

Depuis plusieurs années, des études précliniques ont montré que l’angiogenèse jouait un rôle important dans le mésothéliome et, après plusieurs études de phase II non concluantes, il a fallu attendre pour prover un effet favorable les résultats de  l’étude française de phase III IFCT-GFPC-0701 qui a démontré que l’addition de bevacizumab à l’association cisplatine et pemetrexed prolongeait significativement chez 448 patients la survie de plus de deux mois (cliquer ici). 

Dans ces dernières années, d’autres anti-angiogéniques ont été explorés pour le traitement du mésothéliome comme le Sorafenib en deuxième ligne (cliquer ici) ou la  Thalidomide en maintenance (cliquer ici).

Le cediranib, un inhibiteur oral de la tyrosine kinase de VEGFR 1 à 3, de PDGFR et de c-KIT avait déjà été exploré par le SWOG dans une étude de phase II, l’étude 0509,  en deuxième ligne après chimiothérapie à base de cisplatine. Il était administré par voie orale à la dose de 45 mg/jour jusqu’à progression. Quatre réponses objectives et 16 stabilisations avaient été observées (cliquer ici).

Après ces résultats modestes en deuxième ligne, il était intéressant d’explorer le cediranib en association avec une chimiothérapie par cisplatine et pemetrexed puis en maintenance. Cette étude à nouveau menée par le SWOG, l’étude 09-05, était une étude le phase I/II car dans l’étude de phase II sus- décrite la plupart des patients ont dû avoir une réduction de doses.

L’article que nous commentons ici rapporte les résultats de l’étude de phase I.

Dans cette étude, les patients atteints de mésothéliomes histologiquement prouvés, mesurables, et non antérieurement traités (à l’exception de la chirurgie qui n’était pas un motif d’exclusion) recevaient cisplatine (75 mg/m2) et pemetrexed (500 mg/m2) toutes les 3 semaines et Cediranib à 30 et 20 mg en continu.

Le but de cette étude était de définir la dose maxima tolérée (DLT) en prévision du passage en phase II. Cette dernière était définie par une neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours, une neutropénie fébrile, une thrombopénie de grade 4 ou une autre toxicité de grade 3 ou 4 à l’exclusion de l’alopécie.

Il était prévu d’inclure 6 patients au palier 30 mg et de diminuer à 20 mg si 3 patients ou plus présentaient une DLT.

Au total 20 patients ont été inclus dont 7[1] dans la première cohorte à 30 mg et 13 à 20 mg.  

Bien que seulement 2 (et non 3) patients aient eu une DLT (fatigue de grade 3 chez l’un, fatigue et diarrhée de grade 3 chez l’autre), le comité décida de poursuivre l’étude à 20 mg. Dans la deuxième cohorte à 20 mg, seulement 2 patients ont eu une DLT de sorte que c’est ce palier qui a été retenu. Les toxicités étaient principalement de grade 1 et 2 (nausées, fatigue, anorexie, diarrhée). Aucun épisode hémorragique n’a été observé.

Les taux de réponse et de survie sans progression ont été évalués en RECIST1.1 et en RECIST modifié.

En RECIST,

• A 30 mg, le taux de réponse était de 29% et la PFS médiane était de 12,8 mois.
• A 20 mg, le taux de réponse était de 20% et la PFS médiane était de 13,6 mois.

En RECIST modifié

• A 30 mg, le taux de réponse était de 71% et la PFS médiane était de 10,1  mois.
• A 20 mg, le taux de réponse était de 58% et la PFS médiane était de 8,6  mois.

La survie médiane était de 16,2 mois à 30 mg et 13,6 mois à 20 mg.

L’étude de phase II SWOG 0905 qui s’intéresse donc à l’association cisplatine pemetrexed et cediranib à 20 mg a terminé ses inclusions et les auteurs attendent d’avoir observé suffisamment d’événements pour l’analyse.

D’autres études avec le Nintedanib sont en cours (cliquer ici).