Métastases cérébrales sous pembrolizumab : une analyse poolée de 4 études

Les métastases cérébrales concernent jusqu’à près d’un tiers des patients ayant un cancer bronchique. Avec le développement des thérapies ciblées, elles sont devenues un enjeu à part entière de l’efficacité des molécules. Avec l’immunothérapie, le devenir des patients traités semble dépendre de plusieurs facteurs qui dépassent le simple passage de la barrière hémato-méningée. L’infiltration par les cellules immunitaires, la corticothérapie souvent nécessaire, les antécédents ou non d’irradiation voire la menace neurologique que représenterait une progression, sont autant de facteurs qui entrent en compte dans le choix d’instaurer l’immunothérapie. La publication rapportée ici concerne une analyse poolée des patients traités par pembrolizumab dans les essais Keynote 001, 010, 024 et 042. Ce sont donc 3170 patients PDL1>1%, qui ont été étudiés rétrospectivement, certains étant traités par pembrolizumab toutes les 3 semaines à 2 mg/kg, certains à 10 mg/kg et certains enfin à dose fixe à 200 mg. Tous les essais étaient comparatifs avec la chimiothérapie sauf l’essai Keynote 001 qui était une phase 1 simple bras. Dans tous les essais les métastases cérébrales prétraitées et stables étaient incluables. Ainsi, on retrouve 293 patients (9.2%) ayant des métastases cérébrales à l’inclusion, 199 (67.9%) étant traités par pembrolizumab et 94 (32.1%) par chimiothérapie. L’objectif principal de l’analyse était de comparer l’OS, la PFS, les taux de réponse, la durée de réponse et la toxicité.  Les caractéristiques des patients avec et sans métastases cérébrales étaient relativement comparables hormis respectivement un pourcentage d’hommes inférieur (51.9% vs 66.9%), plus de patients avec une histologie non épidermoïde (86.0% vs 65.7%) et plus de mutation EGFR (11.3% vs 3.6%). Environ la moitié des patients de chaque groupe avait une expression de PDL1>50%.  

Parmi les patients PD-L1 TPS ≥50% avec métastases cérébrales, le hazard ratio (HR) pour l’OS (pembrolizumab vs chimiothérapie) était de 0.67 (95% CI, 0.44–1.02), les médianes d’OS étaient de 19.7 mois (95% CI, 12.1–31.4) et 9.7 mois (95% CI, 7.2–19.4) respectivement. Parmi les patients PD-L1 TPS ≥50% sans métastases cérébrales, le HR pour l’OS était de 0.66 (95% CI, 0.58–0.76) et les médianes d’OS de 19.4 mois (95% CI, 17.0–22.4) et 11.7 mois (95% CI, 10.1–13.1) respectivement. 

Parmi les patients avec métastases cérébrales exprimant PDL1>1%, là aussi, le pembrolizumab apporte un bénéfice par rapport à la chimiothérapie, avec un HR pour l’OS de 0.83 (95% CI, 0.62–1.10), des médianes d’OS de 13.4 mois (95% CI, 10.4–18.0) et 10.3 (95% CI, 8.1–13.3) respectivement. Pour les patients sans métastases cérébrales, le HR pour l’OS était de 0.78 (95% CI, 0.71–0.85) et les médianes de 14.8 mois (95% CI, 13.4–16.1) et 11.3 mois (95% CI, 10.2–12.0) respectivement. 

En termes de PFS, le pembrolizumab apporte un bénéfice chez les patients ayant des métastases cérébrales à la fois chez ceux qui expriment PDL1>50% (HR : 0.70 (95% CI, 0.47–1.03) et chez ceux exprimant PDL1>1% (HR : 0.96 (95% CI, 0.73–1.25) mais avec des intervalles de confiance qui contiennent le 1. 

En ce qui concerne les taux de réponses, pour les patients ayant des métastases cérébrales et exprimant PD-L1 TPS ≥50%, le pembrolizumab permet d’obtenir un ORR de 33.9% versus 14.6% sous chimiothérapie. Les durées de réponses étaient également plus longues chez les patients traités par pembrolizumab. 

Au total, 130 des 196 patients (66.3%) ayant des métastases cérébrales et traités par pembrolizumab et 76 of 90 (84.4%) de ceux traités par chimiothérapie, ont présenté des effets secondaires quel que soit le grade. 

Ces résultats sont donc cohérents avec ceux des études de phase II qui s’étaient spécifiquement intéressé à la question. La taille de la cohorte ici permet de confirmer les données sur un plus grand nombre de patients. Ces résultats sont par ailleurs comparables à ce qui avait été rapporté dans les essais avec l’atezolizumab versus docetaxel en deuxième ligne, ou dans les essais de vraie vie avec le Nivolumab. L’immunothérapie constitue donc une véritable option thérapeutique chez ces patients. L’articulation avec la radiothérapie reste cependant à être évaluée.