Metformine et inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR de première ou deuxième génération : une étude de phase II.

Des études rétrospectives ont suggéré que le metformine aurait des propriétés anti-cancéreuses. Plusieurs explications ont été proposées telles qu’une action sur les mitochondries ainsi sur la production d’ATP ou une activation de la voie AMPK voire simplement  la diminution des taux circulants d’insuline. Une étude de phase II monocentrique, dont la méthodologie était discutable, car seulement 25 patients avaient été randomisés sur un mode 3/1,  a comparé carboplatine, paclitaxel et bevacizumab à ce même traitement associé à la metformine et a montré une augmentation de 2 mois de la survie sans progression (cliquer ici).  Ces données ont conduit les auteurs de cet article à mener une étude prospective de phase II randomisée, chez des patients présentant un adénocarcinome avec mutation de l’EGFR.  Ce sont  les résultats de cette étude que publie le JAMA Oncology. 

C’est une étude académique qui a été financée par le National Council for Science and Technology de Mexico. Les signataires de l’article travaillent au Mexique, en Colombie  et en Espagne mais il semble que les malades ont tous été recrutés par L’institut National de Cancérologie de Mexico. 

Pour être éligibles à cette étude,  les patients devaient avoir un adénocarcinome broncho-pulmonaire  de stade IIIB ou IV avec une mutation activatrice de l'EGFR pour lequel ils ne devaient pas avoir reçu de traitement.  Ils n’étaient pas éligibles s’ils avaient une mutation T790M, un PS>2 ou des antécédents de diabète. 

L'objectif principal était la survie sans progression. Les objectifs secondaires étaient les taux de réponse, les taux de contrôle de la maladie et la toxicité. Les patients étaient randomisés sur le mode 1/1 pour recevoir un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR ou ce même traitement associé à la metformine. 

Résultats

Sur 164 patients dont l’éligibilité a été examinée, 139 avaient les critères d’inclusion et ont été randomisés pour recevoir un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (n=70) seul ou associé à la metformine. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. Ils ont reçu soit du gefitinib (n=28), soit de l’erlotinib (n=12), soit de l’afatinib (n=30).  

Avec un suivi médian de 16,9 mois les principaux résultats sont résumés sur le tableau ci-dessous : 

La survie sans progression et la survie globale observées dans le bras expérimental étaient significativement supérieures.  La fréquence et la sévérité des événements secondaires rapportés au traitement étaient comparables. 

Cet essai conclue que la survie sans progression est significativement augmentée par l’addition de metformine à un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération.  Néanmoins cette démonstration doit être interprétée avec au moins deux réserves :

1. Cette étude est une étude de phase II et peut être contredite ultérieurement par l’étude de phase III qui est nécessaire à cette démonstration. 
2. La plupart des patients ont reçu une chimiothérapie en deuxième ligne et cette séquence thérapeutique (inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération en première ligne puis chimiothérapie en deuxième ligne) n’est plus d’actualité notamment depuis les résultats de l’étude FLAURA (cliquer ici).

Restons néanmoins attentifs aux résultats de la vingtaine d’études qui concernent l’utilisation de la metformine pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules, dans des domaines aussi variés que la prévention, le traitement péri-opératoire, et le traitement des stades avancés en association à la chimiothérapie, à la radiothérapie, aux inhibiteurs de la tyrosine kinase et même à l’immunothérapie (cliquer ici).