Modifications histologiques induites par un court traitement d’induction par gefitinib

Les auteurs de ce travail mené au Canada, ont déjà publié leurs travaux sur le traitement préopératoire par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR des cancers bronchiques non à petites cellules de petit volume (Lara-Guerra H, et al J Clin Oncol 2009; 27 : 6229–36). Dans cette étude de phase II, 36 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade I prouvé en préopératoire, ont été traités par 4 semaines de gefitinib et la réponse était mesurée avant et après traitement par RECIST sur scanners. Ces auteurs avaient à l’époque montré que le meilleur facteur prédictif de réponse selon le RECIST était la présence de mutations activatrices de l’EGFR.

Ces mêmes auteurs présentent ici, à partir de l’examen des pièces opératoires, les données histologiques disponibles. Pour tous les malades, les prélèvements préopératoires étaient comparés aux pièces opératoires sans que l’anatomopathologiste n’ait connaissance des données cliniques.

Caractères histologiques des tumeurs.

L’un des intérêts de ce travail est que les caractères histologiques des tumeurs après traitement d’induction par gefitinib sont décrits en détail.

Bien que les tumeurs soient considérées lors de l’évaluation clinique toutes comme des stades I, la stade pathologique était différent avec encore plus des 3/4 de stade I :19 stades IA (53%) et 9 stades IB (25%), mais aussi 1 stade IIA et 6 stades IIB, et I stade IIIA. Il y avait dix envahissements pleuraux et 7 vasculaires.

Il s’agissait d’adénocarcinomes dans 27/36 cas.

• Parmi ceux-ci, il y avait 9 non mucineux de type lépidique 2 fois et 2 mucineux de type lépidique.
• Les types histologiques prédominants des 16 autres étaient acineux (n=11) et papillaires (n=5).

Les tumeurs, une fois sur trois, présentaient une infiltration par des cellules inflammatoires, des agrégats lymphocytaires (n=7) ou une infiltration éosinophilique (n=1). Dans 53% des cas, une fibrose intra-tumorale était observée et dans 36% une nécrose tumorale. La cellularité tumorale moyenne était de 52%.

La corrélation entre les types histologiques des adénocarcinomes, la réponse et la présence de mutations est rapportée ci-dessous.

Réponses et mutations

Parmi les 6 adénocarcinomes  EGFR-mutés,

• 4 présentaient une délétion de l’exon 19
  • 2 avaient une réponse partielle
  • les deux autres une réduction de 10 et 27%.
  • Toutes les 4 avaient une fibrose marquée et une diminution de la cellularité.
  • Des résidus tumoraux étaient présents dans les zones de fibrose et particulièrement dans celles où existait une forte activité lymphocytaire.
• et 2 une mutation de l’exon 21,
  • l’un d’entre eux de type lépidique non mucineux était en réponse
  • l’autre du même type ne l’était pas mais avait une infiltration lymphocytaire majeure.

Si l’on compare les tumeurs présentant une mutation EGFR aux non mutés celles-ci sont significativement moins cellulaires.

Réponse radiologique et histologie

La réponse radiologique n’était corrélée ni avec le type acineux ou papillaire, ni avec l’importance de la fibrose, ni avec la réponse inflammatoire, ni avec la nécrose tumorale. En revanche, elle était significativement associée avec le caractère non mucineux lépidique, un grade tumoral élevé et une faible cellularité.

Certes ce travail porte sur peu de malades, certes le traitement pré-opératoire est court, mais à sa lecture on voit bien qu’il y a manifestement un écart important entre la réponse radiologique et la réponse  histologique, écart déjà observé avec la chimiothérapie néoadjuvante. On a envie de croire, sans en être tout à fait certain, que la vérité est davantage du côté de l’anatomopathologie que de celui de l’imagerie ; c’est en tout cas ce que nous avions montré pour la réponse complète après chimiothérapie préopératoire (Milleron B, et al  Chest. 2005; 128 : 1442-7).

Ce type de travaux souligne enfin combien les études cliniques de traitement préopératoires ouvrent des perspectives qui sont loin d’être totalement exploitées.