Motasenib et chimiothérapie : MONET-A une nouvelle étude de phase III menée chez des malades asiatiques 

Le Motesanib est un inhibiteur sélectif du VEGF qui bloque les récepteurs du VEGF 1, 2 et 3, le PDGFR et les récepteurs de kit. Son activité, en association avec le carboplatine et le paclitaxel avait été jugée identique, dans une étude de phase II, à celle de l’association carboplatine, paclitaxel et bevacizumab. Nous avions commenté cette étude en septembre 2011 (cliquer ici).

A la suite de cette étude, les résultats de l’étude de phase III MONET 1 qui avait inclus plus de 1000 malades ont  été publiés à deux reprises, d’abord pour les cancers non épidermoïdes en 2012 (cliquer ici)  puis deux ans plus tard pour les cancers épidermoïdes (cliquer ici). Cette étude comparait un bras expérimental par carboplatine, paclitaxel et motesanib à un bras standard associant cette même chimiothérapie à un placebo. Les résultats de ces deux études étaient négatifs : chez les patients atteints de cancer non épidermoïde la survie globale et la survie sans progression ne différaient pas et il y avait davantage de toxicité dans le bras expérimental. Il n’y avait non plus aucun signal d’efficacité dans les épidermoïdes et une toxicité encore plus importante avec 13% de décès toxiques dans le bras expérimental vs 6% dans le bras standard.

Toutefois dans une analyse planifiée de cette étude menée chez les patients est-asiatiques la durée médiane de survie était de 20,9 mois dans le bras motesanib vs 14,5 mois dans le bras placebo. Cette différence, observée chez 227 patients, était significative de même que la survie sans progression (7 vs 5,3 mois). Du fait de ces constatations a été menée chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes avancés ou étendus  l’étude de phase III MONET-A dans 24 sites japonais, 17 coréens, 10 centres à Taiwan et 1 à Hong Kong.

Comme dans l’étude précédente, tous les patients ont reçu carboplatine  (AUC6) et paclitaxel 200 mg/m2 toutes les 3 semaines et étaient randomisés pour recevoir du motesanib à 125 mg per os chaque jour ou un placebo.

Les patients étaient stratifiés pour le statut EGFR, positif ou non, le pays (Japon ou non), et le pourcentage d’amaigrissement.

L'objectif principal était la survie sans progression déterminée par les investigateurs.

Au total, 401 patients ont été randomisés. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. La majorité des patients étaient fumeur ou anciens fumeurs et près des ¾ étaient de sexe masculin. Près de 80% avaient un statut EGFR négatif ou indéterminé.

Avec un suivi médian supérieur à 10 mois, la survie sans progression médiane déterminée par les investigateurs était de 6,1 mois dans le bras expérimental et 5,6 mois dans le bras placebo p=0,08).  Cette étude est donc négative. Un bénéfice significatif était observé dans le sous-groupe des patients mutés EGFR. Il n’y avait pas de différence significative de survie.

Enfin le taux de réponse était significativement plus élevé dans le bras expérimental (60 vs 41%) mais les durées de réponses étaient proches (5,3 vs 4,1 mois).

Comme dans l’étude MONET 1 la toxicité rapportée au traitement était nettement plus importante dans le bras expérimental.

Contrairement à ce que suggérait l’analyse du sous-groupe des malades asiatiques dans l’étude MONET 1 cette étude de phase III randomisée n’a montré aucune supériorité significative de survie sans progression ou de survie globale de l’association carboplatine, paclitaxel et motesanib sur l’association carboplatine, paclitaxel et placebo chez les patients de l’est de l’Asie qui présentaient un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde. De plus la toxicité était, comme dans l’étude de phase III précédente, nettement supérieure. Ces résultats confirment bien qu’il ne faut pas tirer des renseignements décisifs des analyses de sous-groupes, même lorsque celles-ci ont été prévues.