Mutation BRAFV600E : des résultats très intéressants obtenus par l’association Dabrafenib et Trametinib.

Il y a 2 mois, nous commentions ici les résultats  d’une étude de phase II dont David Planchard était le premier signataire qui rapportait des résultats déjà intéressants observés chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IV et présentant une mutation BRAF^V600E traités par dabrafenib, un inhibiteur de BRAF,  en monothérapie : le taux de réponse était de 33%, la durée de réponse de 9,6 mois et la survie sans progression médiane de 5,5 mois (cliquer ici).

L’étude  publiée ici, dont la promotion est industrielle, fait partie de la même étude de phase II multicentrique ouverte, et associe au dabrafenib, donné à 150 mg per os, 2 fois par jour,  du trametinib, un inhibiteur de MEK, à 2mg per os une fois par jour. Elle est destinée aussi aux patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IV et qui présentaient une mutation BRAF^V600E. Ils devaient progresser après au moins une ligne de chimiothérapie comportant du platine et ne devaient pas avoir reçu plus de 3 lignes de chimiothérapie antérieure. L’objectif principal est la réponse appréciée par l’investigateur. L’hypothèse nulle était définie par un taux de réponse ≤30%. Un taux de réponse de 55% correspondait à l’hypothèse alternative. 

Résultats

De 2013 à 2015, 59 patients ont été inclus provenant de 30 centres de 9 pays. Deux d’entre eux ont été exclus car précédemment non traités. Les 57 patients inclus dans l’analyse avaient un âge médian de 64 ans et il y avait 28 femmes. Presque tous (57/57) avaient un adénocarcinome et le quart d’entre eux étaient non-fumeurs. Les 2/3 n’avaient reçu qu’une ligne de chimiothérapie.

Avec un suivi médian de 11,6 mois, les résultats en terme d’efficacité sont résumés sur le tableau ci dessous :

Les données de survie ne sont pas encore matures.

Presque tous les patients ont eu au moins un effet adverse (fièvre, nausées vomissements diarrhée, anorexie, asthénie et sécheresse cutanée sont survenues dans au moins le quart des cas mais il s ‘agissait surtout de toxicité de grade 1 ou 2. La moitié des patients avaient un effet secondaire de grade surtout 3 ou rarement 4 : neutropénie (9%), hyponatrémie (7%) et anémie (5%) étaient les plus fréquents. Il y a eu 4 décès classés dans les effets secondaires : insuffisance respiratoire (n=1), progression (n=1), hémorragie rétropéritonéale (n=1) et hémorragie sous arachnoïdienne (n=1).

Dans une analyse non prévue il a été montré que les réponses étaient plus nombreuses chez les patients qui n’avaient reçu qu’une ligne de chimiothérapie que chez ceux qui en avaient reçu 2 ou 3.

Cette association paraît donc extrêmement intéressante et plus efficace que le seul dabrafenib qui n’atteignait pas de résultats comparables à ceux des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ou des anti-ALK. La toxicité de cette association n’est néanmoins pas négligeable et demande à être attentivement surveillée. Ces résultats  justifient en tout cas la recherche de cette mutation au moins chez les patients qui n’ont ni mutation EGFR ni translocation ALK-EML4.