Mutation HER 2 : un essai de phase II avec le Trastuzumab-Emtansine

Cela fait 10 ans que les mutations de HER2 sont systématiquement recherchées dans les cancers bronchiques sans qu’aucune thérapie ciblée ne soit validée actuellement. De nombreux essais ont été conduit ces dernières années avec des résultats inconstants. On rappelle que les mutations oncogéniques de HER2 concernent environ 1% des adénocarcinomes bronchiques et concernent préférentiellement les femmes et les non-fumeurs. Les premières études rétrospectives suggèrent l’efficacité des thérapies ciblées utilisées dans les cancers du sein telles que le trastuzumab.

L’équipe de MSKCC de New-York publie un essai dans le JCO visant à évaluer l’efficacité du Trastuzumab-Emtansine, aussi connu sous le nom de T-DM1 qui est un anticorps conjugué à un cytotoxique et cible donc HER2. Ce médicament a montré son intérêt dans les cancers du sein HER2+ prétraités. Les auteurs proposent un essai BASKET (plusieurs cohortes) et rapportent ici la cohorte poumon. Les patients porteurs d’un cancer bronchique de stade IV avec mutation de HER2 ont reçu du T-DM1 à 3.6 mg/kg IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression.  Dix-huit patients ont été traités (de la première à la quatrième ligne). Le taux de réponse est de 44% (95% CI, 22% à 69%) ce qui est positif par rapport au design de l’étude (Simon en deux étapes). La survie sans progression est de 5 mois (95% CI, 3 à 9 mois).  La toxicité est assez faible, essentiellement de grade 1 et 2. Il n’y a pas eu d’arrêt de traitement lié à la toxicité, ni de décès toxique. Les deux types d’anomalies moléculaires sont associés à des réponses : mutations ponctuelles et insertions de l’exon 20.  La question se pose toujours du niveau d’expression de HER2 puisque la molécule cible la protéine. Comme déjà rapporté dans d’autres études il n’existait pas de lien direct entre niveau d’expression de HER2 et réponse. 

Cet essai est important car il est le premier à rapporter la tolérance et l’efficacité du T-DM1 dans cette indication de manière prospective. Il est bien mené, rigoureux et les résultats paraissent fiables. 

Néanmoins il est insuffisant pour imposer de manière incontestable le T-DM1 dans cette indication car :

• L’effectif, issu d’un essai « basket » est trop faible, et devrait être amplifié ou réitéré pour confirmer ces résultats
• Le taux de réponse est satisfaisant mais la PFS de 5 mois reste inférieure à ce qui est vu avec la même molécule dans les cancers du sein (10 mois) et dans les addictions oncogéniques du cancer bronchiques (EGFR, ALK, BRAF)
• En l’absence de bras contrôle, il n’est pas possible de savoir dans cette indication si la chimiothérapie, l’immunothérapie ou une combinaison trastzumab-taxane auraient donné des résultats similaires. 

L’importance de cet essai est de :

• De confirmer que les mutations HER2 peuvent être des cibles thérapeutiques
• De pouvoir proposer cette molécule comme option chez les patients prétraités sous réserve d’une discussion en RCP moléculaire de recours
• De bien confirmer que la mutation de HER2 est bien l’évènement moléculaire clefs puisqu’une étude similaire a été menée avec la même molécule mais chez des patients ayant une surexpression de HER2 avec des résultats cette fois décevants.

Il convient donc de poursuivre la recherche clinique dans cette indication. D’autres essai avec le T-DM1 sont en cours. De nouvelles molécules telles que le poziotinib ou le DS-8201 paraissent très prometteuses et enfin, l’IFCT débute en 2019 un essai dédié d’association trastuzumab, pertuzumab, taxane. L’orientation des patients HER2+ vers ces essais reste primordial en l’absence de standard de prise charge.