Mutations BRAF et immunothérapie

L’activité des inhibiteurs de checkpoint de l’immunité chez les patients porteurs d’un driver oncogénique semble très hétérogène en fonction du type de mutation identifié. L’étude IMMUNOTARGET de Julien Mazières présentée récemment au congrès mondial d’oncologie à Chicago (Mazières et al. Abstract 9010, Proc ASCO 2018) avait montré que les patients EGFR ROS, ALK ou RET mutés ou réarrangés, n’étaient pas de bons candidats pour un traitement par immunothérapie en raison du fort risque de progression sous traitement, alors que les patients BRAF ou KRAS mutés en revanche, présentaient des taux de réponse et de survie beaucoup plus intéressants.

L’étude de Dudnik et al reprend les données rétrospectives de 39 patients issus d’une base de données alimentée par 7 centres de cancérologie israéliens. L’analyse a comparé les données d’expression de PDL1 par Ac 22C3 (qui a été possible chez seulement 74% des patients), la charge mutationnelle déterminée par panel Foundation One (chez 28%) et le statut d’instabilité microsatellite (31%) en fonction du type de mutation, V600E (groupe A n=21) ou autre (groupe B n=18). 

Il n’est pas retrouvé de différence clinique entre les deux groupes en dehors du tabagisme plus fréquemment retrouvé chez les patients du groupe B (p=0.02). 

On note :

-un statut PDL1>50% chez respectivement 42% et 50% des patients du groupe A et B

-La charge mutationnelle était de 5 mut/Mb (1-42) dans le groupe A et 11 mut/Mb (7-14). A noter que 18% des tumeurs ont un TMB>20 mut/Mb

-aucune instabilité micro-satellitaire n’a été retrouvée.

-les données de PFS sont reprises rétrospectivement sans calendrier précis d’évaluation et sont donc sans véritable valeur.

Les auteurs retrouvent néanmoins une corrélation avec l’exposition à une immunothérapie  (quelle qu’elle soit), en terme de survie globale. Cependant, toutes les caractéristiques (PS, niveau de PDL1, TMB et nombre de lignes thérapeutiques) sont toutes favorables au groupe traité par immunothérapie. il est donc très difficile de conclure quant au rôle propre de l’immunothérapie. Ce d’autant qu’au moment de l’analyse, les données de survie étaient immatures. 

Il s’agit de petits effectifs, avec seulement un patient sur trois qui a pu avoir une évaluation de TMB et du statut micro satellitaire. On voit néanmoins que le devenir des patients BRAF PDL1>50% est particulièrement favorable et peut faire poser la question de séquence thérapeutique entre thérapie ciblée et immunothérapie. A l’heure actuelle toutefois, le double blocage anti BRAF/ anti MEK semble donner de meilleurs résultats de PFS, et n’expose pas au risque d’hyper-progression (ce qui a été le cas pour 2 des 6 patients traités par immunothérapie  dans la -petite-  série rapportée par les auteurs).