Mutations BRAFV600E et Dabrafenib ; une étude de phase II

La présence de mutations BRAF est observée dans 2 à 4% des adénocarcinomes broncho-pulmonaires et la moitié de ces mutations sont des mutations V600E. Les patients qui ont une mutation BRAF^V600E ont dans certaines études une survie plus courte (cliquer ici)  et une plus faible proportion des patients mutés BRAF^V600E  que des patients BRAF sauvages répondent au sels de platine.

L’étude publiée ici, dont David Planchard est le premier signataire et dont les premiers résultats, rapportés à l’ASCO, avaient été considérés comme une importante nouveauté (cliquer ici) http://biblio.ifct.fr/contributions/quelles-sont-les-nouveautes-de-2013-importantes-pour-lasco est une étude prospective, multicentrique de phase II non randomisée à promotion industrielle qui a été menée dans 34 centres de 10 pays nord américains, européens et asiatiques. Cette étude est la première d’une étude de cohorte dans laquelle les patients étaient traités par dabrafenib, un inhibiteur de BRAF, en monothérapie 150 mg, 2 fois par jour. Dans les deux autres cohortes, dont les premiers résultats ont été rapportés à l’ASCO 2015 (cliquer ici), les patients ont été traités par dabrafenib et trametinib, un inhibiteur de MEK. .

Les patients éligibles pour entrer dans cette étude devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IV présentant une mutation BRAF^V600E .  Les malades inclus devaient avoir reçu au moins une ligne de traitement mais un amendement en fin d’étude a permis d’inclure des patients dès la première ligne. L’objectif principal était la réponse. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la durée de réponse, le taux de contrôle de la maladie > 12 semaines, la survie et la tolérance du traitement.  

En 2 ans et demi,  84 patients ont été inclus. Agés en moyenne de 66 ans, il y avait autant d’hommes que de femmes, 22 % d’asiatiques, la grande majorité avait un PS à 0 ou 1.  Plus du tiers des malades étaientt non-fumeur. Presque tous avaient un adénocarcinome. Six seulement n’avaient pas reçu de traitement antérieurement.

Avec un suivi médian de 10,7 mois, les principaux résultats, jugés par l’investigateur et par un comité indépendant, sont rapportés dans le tableau ci dessous :

On voit qu’un tiers des patients étaient répondeurs, les réponses étant plus fréquentes chez les patients qui avaient reçu une seule ligne de traitement que chez ceux qui en avaient reçu plusieurs (38 vs 29%). A signaler aussi que les réponses étaient plus fréquentes chez les non-fumeurs que chez les fumeurs de moins ou plus de 30PA (52 vs 24 vs 21%)  Un peu plus de la moitié des patients  ont eu une toxicité de grade ≥2 (fièvre, asthénie, anorexie, nausées). Surtout, 10 patients (12%) ont développé un cancer épidermoïde cutané après un temps médian de 13 semaines et 4 un cancer baso-cellulaire.

Le Dabrafenib entraine donc un taux de réponse de 33% et une survie sans progression de 5,5 mois chez les patients qui présentent une mutation BRAF^V600E . C’est intéressant mais cela reste modeste à côté des réponses et survies sans progression  observées chez les patients qui ont des mutations EGFR ou des  translocation ALK-EML4. Quant à la toxicité du Dabrafenib, elle n’est pas négligeable.

Ces résultats  justifient en tout cas la recherche de cette mutation au moins chez les patients qui n’ont ni mutation EGFR ni translocation ALK-EML4. Ceci justifie aussi la poursuite d’une recherche clinique active avec de nouveaux médicaments ou de nouvelles associations.