Necitumumab et Pembrolizumab : un essai de phase IB

Le necitimumab est un anticorps monoclonal, de type Ig G1, anti EGFR qui a montré son efficacité dans les carcinomes épidermoïdes, associé à une chimiothérapie par cisplatine et gemcitabine. Son utilisation en monothérapie induit, sur des données précliniques, un rétrocontrôle négatif sur les inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité. Il semble alors rationnel de tenter de lui associer un inhibiteur de point de contrôle, et dans cette étude, c’est le pembrolizumab (que l’on ne présente plus) qui a été testé. L’effet thérapeutique était espéré synergique sans effet cumulatif des toxicités. 

Il s’agit d’un essai international multicentrique mono-bras de phase Ib, avec une première phase de détermination de dose (en classique 3+3), une seconde d’expansion de cohorte (dont l’objectif principal était le taux de réponse). Une troisième partie évaluait les toxicités chez les patients japonais.

Entre septembre 2015 et Juillet 2016, 64 patients ont été inclus. La première partie a été terminée sans dose maximale tolérée identifiée (9 patients; 2 carcinomes épidermoïdes et 7 non épidermoïdes). A la date de point, 3 patients avaient été traités par du necitimumab à 600 mg et 61 patients par 800 mg, associé au pembrolizumab à 200 mg.  Les principales causes d ‘arrêt des traitements étaient la progression de la maladie (n = 30, 46.9 %), le décès (n = 8, 12.5 %), les effets secondaires (n = 6, 9.4 %), et la décision du patient (n = 3, 4.7 %), ou du praticien (n = 2, 3.1 %). 

Les caractéristiques des 64 patients montrent une majorité d’hommes (71.9 %), caucasiens (78.1 %), avec un ECOG performance status de 1 (71.9 %). La plupart étaient fumeurs ou anciens fumeurs (85.9 %). Parmi les patients ayant un CBNPC non épidermoïdes (n = 34), 20.6 % étaient non-fumeurs, et 3 avaient déjà reçu un TKI anti EGF. Sur l’ensemble, la moitié des patients étaient PD-L1 négatifs (50.0 %), avec une distribution similaire au sein des épidermoïdes et des non épidermoïdes. 

En termes d’efficacité, on note des taux de réponses de 23.4 % (95 % [CI] 13.8%–35.7%). Deux patients (3.1 %) ont présenté une réponse complète, 13 patients (20.3 %) ont présenté une réponse partielle, 26 patients (40.6 %) étaient stables, 17 patients (26.6 %) ont progressé, et 6 patients (9.4 %) n‘étaient pas évaluables. Les taux de réponses étaient similaires quelle que soit l’histologie. La durée médiane de réponse était de 10.9 mois (95 % CI 4.2 – non atteinte), et le taux de contrôle de la maladie était de 64.1 % (95 % CI 51.5–75.7). 

Les analyses exploratoires en fonction de PDL1, montrent des résultats qui semblent meilleurs en taux de réponses et en PFS médiane, pour les patients PDL1 fortement positifs, par rapport aux faiblement positifs et aux négatifs avec respectivement (40.0 % vs 25.0 % vs 12.5 %) et (7.6 mois vs 5.4 mois vs 2.7 mois).

En termes de tolérance, la majorité des patients ont présenté au moins un effet secondaire (94 %) quel que soit le grade, mais seuls un tiers ont présenté un grade 3-4. Les toxicités les plus fréquentes étaient respiratoires (n = 9, 14 %) gastro intestinales (n = 4, 6.3 %) infectieuses (n = 4, 6%) ou neurologiques (n = 4 patients, 6%). On retrouvait ainsi le plus fréquemment de la dyspnée (n = 3) et des embolies pulmonaires (n = 3). Au total, seuls 17% des effets indésirables étaient potentiellement liés au traitement expérimental selon les investigateurs. A noter que dans la troisième partie, un patient japonais est décédé en cours d’étude de toxicité non rapportée au traitement (arrêt cardiaque). 

 Il s’agit de résultats meilleurs que ce qui est rapporté avec le pembrolizumab en monothérapie en seconde ligne, en dépit d’un nombre élevé de patients PDL1 négatifs dans cette étude.  L’addition du necitimumab pourrait donc être une stratégie intéressante notamment pour les patients faiblement expresseurs de PDL1. Aucun signal nouveau de toxicité n’a été identifié. On notera néanmoins que les effectifs sont modestes et hétérogènes, il aurait probablement été pertinent d’inclure le statut PDL1 dans la sélection des patients.