Nivolumab et Ipilimumab : CheckMate 012 une importante étude de phase I

Dans les mélanomes,  l’association de l’anti PD-1 nivolumab et de l’anti CTLA-4 ipilimumab est une entraine un taux de réponse et une survie sans progression supérieurs à la seule monothérapie par ipilimumab (accès gratuit) et (accès gratuit) .

Méthodes

L’étude CheckMate 012 qui est publiée ici est une étude de phase I à promotion industrielle comportant plusieurs cohortes menée dans 9 centres académiques américains et 3 centres canadiens. Elle concerne des patients non traités par chimiothérapie[1] et atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III ou IV.

Il était initialement prévu que ces patients soient randomisés pour recevoir soit Nivolumab à 1mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab à 1mg/kg toutes les 6 semaines, soit nivolumab à 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab à 1mg/kg toutes les 12 semaines, soit nivolumab à 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab à 1mg/kg toutes les 6 semaines.

L’objectif principal était la fréquence des effets secondaires et des SAE. Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse, la durée de réponse, et le taux de survie sans progression  à 24 semaines.

Résultats

Un amendement précoce est venu modifier les choses, et les patients ont été finalement randomisés en 2 groupes :

• nivolumab 1mg/kg et 3 mg/kg, 4 administrations toutes les 3 semaines suivies de nivolumab 3mg/kg en maintenance toutes les deux semaines,
• ou nivolumab 3 mg/kg et 1 mg/kg, 4 administrations toutes les 3 semaines suivies de nivolumab 3mg/kg en maintenance toutes les deux semaines.

Vingt cinq (51%) des 49 premiers patients ont eu des effets secondaires de grade 3 ou 4 et 3 décès toxiques sont survenus.

De ce fait 4 cohortes ultérieures ont reçu des doses inférieures de traitement avec :

• soit 1 mg/kg de nivolumab et d’ipilimumab toutes les 3 semaines,`
• soit 1 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines et 1 mg/kg d’ipilimumab toutes les 6 semaines,
• soit 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines et 1 mg/kg d’ipilimumab toutes les 12 ou 6 semaines.

La tolérance était meilleure mais l’efficacité des doses les plus basses n’était pas bonne.

Finalement ce sont les doses proposées par les deux derniers schémas (3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines et 1 mg/kg d’ipilimumab toutes les 12 ou 6 semaines) qui ont été retenues et 77 patients (38 et 39) ont été randomisés et traités dans l’un des 2 bras. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon à peu près identique.

Les principaux résultats de toxicité et d’efficacité (suivi médian à 12,8 mois) sont rapportés sur le tableau ci dessous :

Peu d’effets secondaires ont conduit à l’arrêt du traitement, les effets secondaires étant surtout de grade 1 ou 2.

La durée médiane de traitement par nivolumab a été de 9,4 mois.

La survie sans progression  médiane était encore plus longue chez les patients qui avaient une expression de PDL1 de plus de 1% : elle était de 8,1 mois et 10,6 mois.

Ces résultats sont particulièrement prometteurs même s’ils doivent être confirmés et plusieurs études de phase III  sont en cours notamment l’étude CheckMate 227 qui compare nivolumab, nivolumab + ipilimumab, et nivolumab + chimiothérapie à chimiothérapie en première ligne des cancers bronchiques non à petites cellules (cliquer ici).